МИТОФАГИЯ И LPS-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ В МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТКАХ (ASC52TELO)

Мезенхимальные стволовые клетки рассматриваются как перспективный инструмент клеточной терапии благодаря их регенеративным и иммуномодулирующим свойствам. Однако результаты клинических испытаний остаются неоднозначными: в ряде исследований были отмечены улучшения у участников исследования, тогда как в других не было достоверных отличий от плацебо, более того, у некоторых участников наблюдались побочные эффекты. Одним из направлений повышения эффективности и безопасности МСК-терапий является их целенаправленная предобработка, позволяющая модифицировать секретом. Другим перспективным подходом выступает модуляция митофагии – ключевого механизма контроля качества митохондрий, определяющего стрессоустойчивость и иммунорегуляторные возможности мезенхимальных стволовых клеток. Активная митофагия уменьшает сенесценцию, сохраняет иммуномодулирующие функции мезенхимальных стволовых клеток, благодаря которым они могут способствовать разрешению воспаления. При нарушениях митофагии, могут накапливаться митохондриальные компоненты и АФК, что может усиливать локальное воспаление. Тем самым, терапевтический потенциал мезенхимальных стволовых клеток будет снижаться. Таким образом, целью исследования было сопоставление митофагии и воспалительной толерантности МСК при различных стимуляциях. В настоящем исследовании мы сопоставили оба направления, исследовав митофагический ответ мезенхимальных стволовых клеток на митохондриальный стресс и формирование LPS-индуцированной толерантности. В нашей работе исследована иммортализованная линия адипозо-происхождения ASC52telo в двух экспериментальных схемах. Для анализа митофагии клеткам добавляли FCCP для деполяризации митохондрий. Клетки снимали на конфокальном микроскопе с двойным окрашиванием митохондрий и лизосом. Для оценки толерантности клеткам дважды добавляли LPS и измеряли секрецию цитокинов. Оказалось, что FCCP вызывал выраженную фрагментацию митохондрий и активацию митофагии. Кроме того, секреция TNF и CCL2 значительно снижалась при повторной стимуляции LPS. Таким образом, активация митофагии при остром митохондриальном стрессе и формирование толерантности к эндотоксину LPS в мезенхимальных стволовых клеток представляют собой взаимодополняющие адаптивные механизмы, которые могут быть использованы как мишени для повышения предсказуемости и клинической эффективности МСК-терапий.

1. Rayat Pisheh, H.; Sani, M. Mesenchymal Stem Cells Derived Exosomes: A New Era in Cardiac Regeneration. Stem Cell Res. Ther. 2025, 16, 16, doi:10.1186/s13287-024-04123-2.

2. Kouchakian, M.R.; Baghban, N.; Moniri, S.F.; Baghban, M.; Bakhshalizadeh, S.; Najafzadeh, V.; Safaei, Z.; Izanlou, S.; Khoradmehr, A.; Nabipour, I.; et al. The Clinical Trials of Mesenchymal Stromal Cells Therapy. Stem Cells Int. 2021, 2021, 1634782, doi:10.1155/2021/1634782.

3. Kahrizi, M.S.; Mousavi, E.; Khosravi, A.; Rahnama, S.; Salehi, A.; Nasrabadi, N.; Ebrahimzadeh, F.; Jamali, S. Recent Advances in Pre-Conditioned Mesenchymal Stem/Stromal Cell (MSCs) Therapy in Organ Failure; a Comprehensive Review of Preclinical Studies. Stem Cell Res. Ther. 2023, 14, 155, doi:10.1186/s13287-023-03374-9.

4. Mukkala, A.N.; Jerkic, M.; Khan, Z.; Szaszi, K.; Kapus, A.; Rotstein, O. Therapeutic Effects of Mesenchymal Stromal Cells Require Mitochondrial Transfer and Quality Control. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 15788, doi:10.3390/ijms242115788.

5. Chen, X.; Chen, M.; Yang, Y.; Xu, C.; Lu, H.; Xu, Y.; Li, X.; Wei, Y.; Zhu, Z.; Ding, Y.; et al. LIPOPOLYSACCHARIDE-PRECONDITIONED MESENCHYMAL STEM CELL TRANSPLANTATION ATTENUATES CRITICAL PERSISTENT INFLAMMATION IMMUNE SUPPRESSION AND CATABOLISM SYNDROME IN MICE. Shock Augusta Ga 2022, 58, 417–425, doi:10.1097/SHK.0000000000001993.

6. Ko, J.H.; Lee, H.J.; Jeong, H.J.; Kim, M.K.; Wee, W.R.; Yoon, S.-O.; Choi, H.; Prockop, D.J.; Oh, J.Y. Mesenchymal Stem/Stromal Cells Precondition Lung Monocytes/Macrophages to Produce Tolerance against Allo- and Autoimmunity in the Eye. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016, 113, 158–163, doi:10.1073/pnas.1522905113.

7. Phinney, D.G.; Di Giuseppe, M.; Njah, J.; Sala, E.; Shiva, S.; St Croix, C.M.; Stolz, D.B.; Watkins, S.C.; Di, Y.P.; Leikauf, G.D.; et al. Mesenchymal Stem Cells Use Extracellular Vesicles to Outsource Mitophagy and Shuttle microRNAs. Nat. Commun. 2015, 6, 8472, doi:10.1038/ncomms9472.

8. Tan, Y.L.; Eng, S.P.; Hafez, P.; Abdul Karim, N.; Law, J.X.; Ng, M.H. Mesenchymal Stromal Cell Mitochondrial Transfer as a Cell Rescue Strategy in Regenerative Medicine: A Review of Evidence in Preclinical Models. Stem Cells Transl. Med. 2022, 11, 814–827, doi:10.1093/stcltm/szac044.

9. Zhang, F.; Peng, W.; Zhang, J.; Dong, W.; Wu, J.; Wang, T.; Xie, Z. P53 and Parkin Co-Regulate Mitophagy in Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells to Promote the Repair of Early Steroid-Induced Osteonecrosis of the Femoral Head. Cell Death Dis. 2020, 11, 42, doi:10.1038/s41419-020-2238-1.

10. Liu, F.; Yuan, Y.; Bai, L.; Yuan, L.; Li, L.; Liu, J.; Chen, Y.; Lu, Y.; Cheng, J.; Zhang, J. LRRc17 Controls BMSC Senescence via Mitophagy and Inhibits the Therapeutic Effect of BMSCs on Ovariectomy-Induced Bone Loss. Redox Biol. 2021, 43, 101963, doi:10.1016/j.redox.2021.101963.

11. Feng, X.; Yin, W.; Wang, J.; Feng, L.; Kang, Y.J. Mitophagy Promotes the Stemness of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells. Exp. Biol. Med. Maywood NJ 2021, 246, 97–105, doi:10.1177/1535370220964394.