КОНЦЕПЦИЯ РАСТВОРИМЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Резюме

Особенности функционирования растворимых рецепторов, главным образом, растворимых цитокиновых рецепторов, находятся в поле зрения исследователей, начиная с последнего десятилетия XX века. Интерес аллергологов, к проблеме растворимых рецепторов связан с тем, что при изучении патогенеза бронхиальной астмы (БА) разрабатываются направления, связанные с исследованиями эктопических хемосенсорных сигнальных систем, в частности, эктопических вкусовых рецепторов к горькому вкусу Tas2R, а также с исследованиями путей сигнализации рецептора конечных продуктов гликирования (Receptor for Advanced Glycation Endproducts – RAGE. В обоих исследованиях изучали при БА экспрессию растворимых рецепторов. В статье обсуждаются механизмы образования растворимых рецепторов: 1) протеолитическое расщепление существующего мембранного рецептора, 2) синтез и высвобождение растворимого рецептора, лишенного трансмембранного домена, посредством альтернативного сплайсинга мРНК, 3) высвобождение мембранных рецепторов в экзосомах. Рассматриваются возможные функциональные эффекты растворимых рецепторов: нейтрализация соответствующих лигандов (рецепторы-ловушки), перенос лигандов, стабилизация лигандов, связывание мембранных белков. Результаты исследований растворимых рецепторов в норме и патологии в некоторых случаях противоречивы и до конца не поняты. С другой стороны, растворимые рецепторы могут представлять собой перспективные терапевтические средства. Полученные нами ранее данные о возможной функции ряда растворимых рецепторов: Tas2R38, Tas2R31, Tas2R5 при исследовании больных с бронхиальной астмой рассматриваются с уже известных позиций функционирования растворимых рецепторов. Наиболее важными общими характеристиками изученных нами растворимых рецепторов при БА являются: 1) низкие плазменные уровни всех обсуждаемых Tas2R при аллергическом варианте бронхиальной астмы по сравнению с неаллергическим вариантом заболевания; 2) корреляционный анализ выявил обратную корреляционную связь плазменных уровней рецепторов Tas2R с показателями, характеризующими бронхиальную проходимость; 3) выявлена корреляционная связь Tas2R с моноцитарно-макрофагальными клетками, с клетками гранулоцитарного ряда, а также с реснитчатыми клетками бронхов. Судя по данным литературы и собственным данным, регулирующая роль растворимых форм рецепторов, участвующих в патогенезе бронхиальной астмы, прежде всего, цитокинов, а также sTas2R и sRAGE может рассматриваться сквозь призму функций соответствующих мембранных рецепторов. В этом случае растворимым формам рецепторов отводится роль белков-ловушек, блокирующих клеточные функции, опосредуемые мембранными рецепторами. При таком подходе при БА обсуждаемые растворимые рецепторы цитокинов и sRAGE оказывают положительный регуляторный эффект, а sTas2R – негативный. Учёт при БА баланса функций растворимых и мембраносвязанных рецепторов клеток, участвующих в патогенезе заболевания, особенно важен при разработке потенциально новой таргетной терапии бронхиальной астмы, где мишенью являются рецепторы Tas2R и RAGE.

1. Симбирцев А.С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов // Бюллетень сибирской медицины. – 2019. – Т.18. - №1. – С.84–95. Simbirtsev A.S. Immunopharmacological aspects of the cytokine system. Bulletin of Siberian Medicine. 2019, Vol.18,no1, pp. 84–95 https://doi.org: 10.20538/1682-0363-2019-1-84–95.

2. Минеев В.Н., Трофимов В.И., Нёма М.А., Кузикова А.А. Вкусовые рецепторы к горькому вкусу в сыворотке крови при бронхиальной астме (гипотеза) // Пульмонология. – 2017. - Т.27. - №5. - С567-572. Mineev V.N., Trofimov V.I., Nyoma M.A., Kuzikova A.A. Bitter taste receptors in serum of patients with asthma (a hypothesis). Pulmonologiya. 2017, Vol.27, no5, pp.567-572. doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-5-567-572.

3. Минеев В.Н., Нёма М.А., Трофимов В.И. Эктопические вкусовые рецепторы TAS2R31 в сыворотке крови при различных вариантах бронхиальной астмы // Тихоокеанский медицинский журнал. 2021. - №1. – С.68–71. Mineev V.N., Nyoma M.A., Trofimov V.I. Ectopic taste buds TAS2R31 in blood serum in different types of bronchial asthma. Pacific Medical Journal. 2021, no.1, pp.68–71 doi: 10.34215/1609-1175-2021-1-68-71

4. Нёма М.А., Минеев В.Н., Муркина Р.Г., Садовая В.В. Ассоциация плазменных уровней эктопического вкусового рецептора TAS2R5 с клинико-функциональными характеристиками бронхиальной астмы // University Therapeutic Journal. 2025. - Т.7. - №2. – С.84–92. Nyoma M.A., Mineev V.N., Murkina R.G., Sadovaya V.V. Association of plasma levels of the TAS2R5 ectopic taste receptor with clinical and functional characteristics of bronchial asthma. University Therapeutic Journal. 2025, Vol.7, no2, pp.84–92. doi: doi.org/10.56871/UTJ.2025.77.75.007

5. Сорокина Л.Н., Минеев В.Н., Павлова А.С., Трофимов В.И. Роль рецептора к конечным продуктами гликирования (RAGE) в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. 2025. – Т.35. - №1. – С.95–101. Sorokina L.N., Mineev V.N., Pavlova A.S., Trofimov V.I. The role of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) in the pathogenesis of asthma. Pul’monologiya, 2025, Vol.35, no1, pp.95–101 doi: 10.18093/0869-0189-2025-35-1-95-101

6. Rubin L.A., Kurman C.C., Fritz M.E., Biddison W.E., Boutin B., Yarchoan R., Nelson, D. L. Soluble interleukin 2 receptors are released from activated human lymphoid cells in vitro. J. Immunol. 1985, no.135, pp.3172–3177. - -

7. Levine S.J. Molecular mechanisms of soluble cytokine receptor generation. J. Biol. Chem. 2008, Vol.283, no.21, pp.14177-14181. - doi: 10.1074/jbc.R700052200

8. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble receptors in human disease. J. Leukoc. Biol. 1998, Vol.64, no.2, pp.135-146 - doi: 10.1002/jlb.64.2.135.

9. Kefaloyianni E. Soluble forms of cytokine and growth factor receptors: mechanisms of generation and modes of action in the regulation of local and systemic inflammation. FEBS Lett. 2022, Vol.596, no.5, pp.589-606. - doi: 10.1002/1873-3468.14305

10. Lokau J., Garbers C. Biological functions and therapeutic opportunities of soluble cytokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2020, Vol.55, no.4, pp.94-108. - doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.003

11. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Феномен гликирования белков при бронхиальной астме // Университетский терапевтический вестник. 2023. – Т.5. - №4. – С.73–81. Mineev V.N., Sorokina L.N. Protein glycation phenomenon in bronchial asthma. University therapeutic journal (St. Petersburg). 2023, Vol.5, no.4, pp.73-81. doi.org/10.56871/UTJ.2023.73.75.006

12. Кетлинский, С. А. Цитокины. / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. — СПб : Фолиант, 2008. — 552 с. Ketlinsky, S. A. Cytokines. / S. A. Ketlinsky, A. S. Simbirtsev. - St. Petersburg: Foliant, 2008. - 552 p. -

13. Mohler K.M., Torrance D.S., Smith C.A., Goodwin R.G., Stremler K.E., Fung V.P., Madani H., Widmer M.B. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J. Immunol. 1993, Vol.151, no.3, pp.1548-1561. - -

14. Cameron L., Christodoulopoulos P., Lavigne F., Nakamura Y., Eidelman D., McEuen A., Walls A., Tavernier J., Minshall E., Moqbel R., Hamid Q. Evidence for local eosinophil differentiation within allergic nasal mucosa: inhibition with soluble IL-5 receptor. J. Immunol. 2000, Vol.164, no.3, pp.1538-1545. - doi: 10.4049/jimmunol.164.3.1538

15. Hayakawa H., Hayakawa M., Kume A., Tominaga S. Soluble ST2 blocks interleukin-33 signaling in allergic airway inflammation. J. Biol. Chem. 2007, Vol.282, no.36, pp.26369-26380 - . doi: 10.1074/jbc.M704916200

16. Crawley A.M., Faucher S., Angel J.B. Soluble IL-7R alpha (sCD127) inhibits IL-7 activity and is increased in HIV infection. J. Immunol. 2010, Vol.184, no.9, pp.4679-4687 - . doi: 10.4049/jimmunol.0903758

17. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И., Нёма М.А., Иванов В.А. Рецепторы к интерлейкину-4 и -13: строение, функция и генетический полиморфизм // Пульмонология. 2010. - №3. – С.113-119. Mineev V.N., Sorokina L.N., Trofimov V.I., Nema M.A., Ivanov V.A. Interleukin-4 and -13 receptors: structure, function, and genetic polymorphism. Pulmonology. 2010, no.3, pp.113-119. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2010-3-113-119

18. Schumertl T., Lokau J., Rose-John S., Garbers C. Function and proteolytic generation of the soluble interleukin-6 receptor in health and disease. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2022, Vol.1869, no.1, p.119143. - doi: 10.1016/j.bbamcr.2021.119143

19. Aderka D., Engelmann H., Maor Y., Brakebusch C., Wallach D. Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J. Exp. Med. 1992, Vol.175, no.2, pp.323-329. - doi: 10.1084/jem.175.2.323

20. Lundström W., Highfill S., Walsh S.T., Beq S., Morse E., Kockum I., Alfredsson L., Olsson T., Hillert J., Mackall C.L. Soluble IL7Rα potentiates IL-7 bioactivity and promotes autoimmunity. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2013, Vol.110, no.19, pp.E1761-1770. - doi: 10.1073/pnas.1222303110

21. Sato T.A., Widmer M.B., Finkelman F.D., Madani H., Jacobs C.A., Grabstein K.H., Maliszewski C.R. Recombinant soluble murine IL-4 receptor can -inhibit or enhance IgE responses in vivo. J. Immunol. 1993, Vol.150, no.7, pp.2717-2723. -

22. Eissner G., Kirchner S., Lindner H., Kolch W., Janosch P., Grell M., Scheurich P., Andreesen R., Holler E. Reverse signaling through transmembrane TNF confers resistance to lipopolysaccharide in human monocytes and macrophages. J. Immunol. 2000, Vol.164, no.12, pp.6193-6198. - doi: 10.4049/jimmunol.164.12.6193

23. Zhang H., Deng T., Liu R., Bai M., Zhou L., Wang X., Li S., Wang X., Yang H., Li J., Ning T., Huang D., Li H., Zhang L., Ying G., Ba Y. Exosome-delivered EGFR regulates liver microenvironment to promote gastric cancer liver metastasis. Nat. Commun. 2017, Vol.8, p.15016. - doi: 10.1038/ncomms15016

24. Виткина Т. И., Сидлецкая К. А. Роль интерлейкин-6 сигналинга в развитии системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. - №69. – С.97-106. Vitkina T.I., Sidletskaya K.A. The role of interleukin-6 signaling in development of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2018, no.69, pp.97-106. doi: doi.org/10.12737/article_5b9858ead1b5e3.93619630

25. Mantovani A., Locati M., Vecchi A., Sozzani S., Allavena P. Decoy receptors: a strategy to regulate inflammatory cytokines and chemokines. Trends Immunol. 2001, Vol.22, no.6, pp.328-336. - doi: 10.1016/s1471-4906(01)01941-x

26. Bien E., Balcerska A. Serum soluble interleukin 2 receptor alpha in human cancer of adults and children: a review. Biomarkers. 2008, Vol.13, no.1, pp.1-26 - doi: 10.1080/13547500701674063.

27. Maier L.M., Anderson D.E., Severson C.A., Baecher-Allan C., Healy B., Liu DV., Wittrup K.D., De Jager P.L., Hafler D.A. Soluble IL-2RA levels in multiple sclerosis subjects and the effect of soluble IL-2RA on immune responses. J. Immunol. 2009, Vol.182, no.3, pp.1541-1547. - doi: 10.4049/jimmunol.182.3.1541

28. Silvestri T., Pulsatelli L., Dolzani P., Facchini A., Meliconi R. Elevated serum levels of soluble interleukin-4 receptor in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2006, Vol.14, no.7, pp.717-719. - doi: 10.1016/j.joca.2006.02.015

29. Hytönen A.M., Löwhagen O., Arvidsson M., Balder B., Björk A.L., Lindgren S., Hahn-Zoric M., Hanson L.A., Padyukov L. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma. Clin. Exp. Allergy. 2004, Vol.34, no.10, pp.1570-1575. - doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.02069.x

30. Wilson T.M., Maric I., Shukla J., Brown M., Santos C., Simakova O., Khoury P., Fay M.P., Kozhich A., Kolbeck R., Metcalfe D.D., Klion A.D. IL-5 receptor α levels in patients with marked eosinophilia or mastocytosis. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, Vol. 128, no.5, pp.1086-92.e1-3. - doi: 10.1016/j.jaci.2011.05.032

31. Vallejo-Vaz A.J. Novel Biomarkers in Heart Failure Beyond Natriuretic Peptides - The Case for Soluble ST2. Eur. Cardiol. 2015, Vol.10, no.1, pp.37-41. - doi: 10.15420/ecr.2015.10.01.37

32. Bae E., Cha R.H., Kim Y.C., An J.N., Kim D.K., Yoo K.D., Lee S.M., Kim M.H., Park J.T., Kang S.W., Park J.Y., Lim C.S., Kim Y.S., Yang S.H., Lee J.P. Circulating TNF receptors predict cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Medicine (Baltimore). 2017, Vol.96, no.19, p.e6666. - doi: 10.1097/MD.0000000000006666

33. Gohda T., Niewczas M.A., Ficociello L.H., Walker W.H., Skupien J., Rosetti F., Cullere X., Johnson A.C., Crabtree G., Smiles A.M., Mayadas T.N., Warram J.H., Krolewski A.S. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict stage 3 CKD in type 1 diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, Vol.23, no.3, pp.516-524. - doi: 10.1681/ASN.2011060628

34. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Препарат этанерцептв современной ревматологии // Научно-практическая ревматология. 2010. –Т.48. - №3. – С.78-82. . Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Preparat etanertseptv sovremennoy revmatologii. Rheumatology Science and Practice. 2010, Vol.48, no.3, pp.78-82. doi.org/10.14412/1995-4484-2010-447

35. Гусев Е.Ю., Зотова Н.В., Журавлева Ю.А., Черешнев В.А. Физиологическая и патогенетическая роль рецепторов-мусорщиков у человека // Медицинская иммунология. 2020. – Т.22. - №1. - С.7–48. Gusev E.Yu., Zotova N.V., Zhuravleva Yu.A., Chereshnev V.A. Physiological and pathogenic role of scavenger receptors in humans. Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya, 2020, Vol. 22, no. 1, pp. 7-48. doi: 10.15789/1563-0625-PAP-1893

36. Минеев В.Н. Эктопические обонятельные рецепторы в респираторной системе // Пульмонология. 2019. Т.29. - №6. – С.734-738 Mineev V.N. Ectopic olfactory receptors in the respiratory system. Pulmonologiya. 2019, Vol.29, no.6, pp.734-738. doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-6-734-738

37. Минеев В.Н. Эктопические фоторецепторы при бронхиальной астме: возможная патогенетическая роль // Иммунопатология, аллергол, инфектол. 2020. -№2. – С.34-40. Mineev V.N. Ectopic photoreceptors in bronchial asthma: possible pathogenetic role. Immunopathology, allergology, infectology 2020, no.2, pp.34-40. doi: 10.14427/jipai.2020.2.34

38. Ekoff M., Choi J.H., James A., Dahlén B., Nilsson G., Dahlén S.E. Bitter taste receptor (TAS2R) agonists inhibit IgE-dependent mast cell activation. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, Vol.134, no.2, pp.475-478. - doi: 10.1016/j.jaci.2014.02.029

39. Tong A., Yang H., Yu X., Wang D, Guan J., Zhao M., Li J.. Mechanisms and novel therapeutic roles of bitter taste receptors in diseases. Theranostics. 2025, Vol.15, no.9, pp.3961-3978. - doi: 10.7150/thno.107406

40. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur. Respir. J. 2013, Vol.42, no.1, pp.65-78. - doi: 10.1183/09031936.00077712

41. Milutinovic P.S., Alcorn J.F., Englert J.M., Crum L.T., Oury T.D. The receptor for advanced glycation end products is a central mediator of asthma pathogenesis. Am. J. Pathol. 2012, Vol.181, no.4, pp.1215-25 - . doi: 10.1016/j.ajpath.2012.06.031

42. Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные молекулы при воспалительных процессах (Вторая жизнь белков): монография / Новиков В.В. - Нижний Новгород: Гладкова О.В. “Издательский салон”, 2022. - 212 с. Novikov V.V. Soluble Differentiation Molecules in Inflammatory Processes (The Second Life of Proteins): Monograph / Novikov V.V. - Nizhny Novgorod: Gladkova O.V. “Publishing Salon”, 2022. - 212 p. -