Иммунологические особенности фенотипов и эндотипов сепсиса

Сепсис представляет собой гетерогенное и жизнеугрожающее состояние, обусловленное дисрегуляцией иммунного ответа на инфекцию. Наиболее тяжелой формой является септический шок, характеризующийся снижением артериального давления, ухудшением перфузии тканей и гипоксией. Несмотря на развитие антибактериальной и интенсивной терапии, заболеваемость и смертность при сепсисе остаются высокими, что подчеркивает актуальность углубленного изучения его патогенеза. В последние годы акцент в научных исследованиях сместился с клинической симптоматики к анализу его иммунных и молекулярных механизмов, что позволило выделить различные фенотипы и эндотипы заболевания. Фенотипы сепсиса определяются на основании клинических проявлений и биомаркеров. В основе же эндотипов лежат молекулярные механизмы, включая экспрессию генов иммунного ответа. В данной статье рассмотрены ключевые аспекты врожденного и адаптивного иммунного ответа при сепсисе, включая активацию провоспалительных цитокинов, развитие коагулопатий, нарушение целостности эндотелия и регуляции микрососудистого кровотока. Кроме того, подчеркивается значение таких механизмов, как гипервоспаление, одновременное развитие иммуносупрессии и функционального истощения иммунокомпетентных клеток. В связи с этим, иммунологические биомаркеры рассматриваются как перспективный инструмент для стратификации пациентов, прогнозирования клинических исходов и проведения персонализированной терапии. Также рассмотрены современные подходы в иммунодиагностике, включая количественную оценку уровней цитокинов и определение маркеров дисфункции врожденного иммунитета. Таким образом, современное понимание сепсиса как иммунологически гетерогенного синдрома существенно расширяет представление о его патогенезе. Наряду с классической концепцией «воспаления, сменяющегося иммуносупрессией», все большее значение приобретает идея одновременного сосуществования этих состояний, что требует пересмотра подходов к диагностике и терапии. Кроме того, стратификация пациентов на основе клинических фенотипов и молекулярных эндотипов позволяет более точно прогнозировать течение заболевания и ответ на лечение. В настоящее время иммунодиагностика приобретает ключевую роль в персонализированном подходе к лечению пациентов с сепсисом.

1. Зурочка А.В., Котляров А.Н., Кувайцев М.В., Квятковская С.В., Зурочка В.А., Рябова Л.В., Хайдюков С.В. Изменения экспрессии антигена HLA-DR на моноцитах у детей и ее клиническая значимость при сепсисе // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 379-388. doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-379-388.

2. Щербак С., Вологжанин Д., Голота А., Камилова Т., Сарана А., Макаренко С. Иммунология сепсиса // Университетский терапевтический вестник, 2024. Т. 5, № 4. C. 18-39.

3. Щербак С.Г., Сарана А.М., Вологжанин Д.А., Голота А.С., Рудь А.А., Камилова Т.А. Биомаркеры хирургического сепсиса. Обзор зарубежных научно-медицинских публикаций // Клиническая практика, 2023. Т. 14, № 2. C. 66-78.

4. Arora J., Mendelson A.A., Fox-Robichaud A. Sepsis: network pathophysiology and implications for early diagnosis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2023, Vol. 324, no. 5, pp. R613-R624.

5. Chen Y., Guo D.Z., Zhu C.L., Ren S.C., Sun C.Y., Wang Y., Wang J.F. The implication of targeting PD-1: PD-L1 pathway in treating sepsis through immunostimulatory and anti-inflammatory pathways. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1323797. doi: 10.3389/fimmu.2023.1323797.

6. Chenoweth J.G., Brandsma J., Striegel D.A., Genzor P., Chiyka E., Blair P.W., Krishnan S., Dogbe E., Boakye I., Fogel G.B., Tsalik E.L., Woods C.W., Owusu-Ofori A., Oppong C., Oduro G., Vantha T., Letizia A.G., Beckett C.G., Schully K.L., Clark D.V. Sepsis endotypes identified by host gene expression across global cohorts. Commun. Med., 2024, Vol. 4, no. 1, 120. doi: 10.1038/s43856-024-00542-7.

7. Cui J., Cai W., Lin J., Zhang L., Miao Y., Xu Y., Zhao W. Monocytic myeloid-derived suppressor cells as an immune indicator of early diagnosis and prognosis in patients with sepsis. BMC Infect. Dis., 2024, Vol. 24, no. 1, 399. doi: 10.1186/s12879-024-09290-4.

8. de Nooijer A.H., Kotsaki A., Kranidioti E., Kox M., Pickkers P., Toonen E.J.M., Giamarellos-Bourboulis E.J., Netea M.G. Complement activation in severely ill patients with sepsis: no relationship with inflammation and disease severity. Crit. Care, 2023, Vol. 27, no. 1, 63. doi: 10.1186/s13054-023-04344-6

9. de Nooijer A.H., Grondman I., Lambden S., Kooistra E.J., Janssen N.A.F., Kox M., Pickkers P., Joosten L.A.B., van de Veerdonk F.L., Derive M., Gibot S., Netea M.G.; RCI-COVID-19 study group. Increased sTREM-1 plasma concentrations are associated with poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Biosci. Rep., 2021, Vol. 41, no. 7, BSR20210940. doi: 10.1042/BSR20210940.

10. Doganyigit Z., Eroglu E., Akyuz E. Inflammatory mediators of cytokines and chemokines in sepsis: From bench to bedside. Hum. Exp. Toxicol., 2022, Vol. 41, 9603271221078871. doi: 10.1177/09603271221078871

11. Doni A., Stravalaci M., Inforzato A., Magrini E., Mantovani A., Garlanda C., Bottazzi B. The long pentraxin ptx3 as a link between innate immunity, tissue remodeling, and cancer. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 712. doi: 10.3389/fimmu.2019.00712.

12. Gatica S., Fuentes B., Rivera-Asín E., Ramírez-Céspedes P., Sepúlveda-Alfaro J., Catalán E.A., Bueno S.M., Kalergis A.M., Simon F., Riedel C.A., Melo-Gonzalez F. Novel evidence on sepsis-inducing pathogens: from laboratory to bedside. Front. Microbiol., 2023, Vol. 14, 1198200. doi: 10.3389/fmicb.2023.1198200.

13. Gouel-Chéron A., Allaouchiche B., Guignant C., Davin F., Floccard B., Monneret G.; AzuRea Group. Early interleukin-6 and slope of monocyte human leukocyte antigen-DR: a powerful association to predict the development of sepsis after major trauma. PLoS ONE, 2012, Vol. 7, no. 3, e33095. doi: 10.1371/journal.pone.0033095.

14. Hagman J., Lukin K. Plasma cells for hire: prior experience required. Immunity, 2013, Vol. 39, no. 1, pp. 89-91.

15. He X., Han B., Liu M. Long pentraxin 3 in pulmonary infection and acute lung injury. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2007, Vol. 292, no. 5, pp. L1039-L1049.

16. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol., 2013, Vol. 13, no. 12, pp. 862-874.

17. Jacob S., Jacob S.A., Thoppil J. Targeting sepsis through inflammation and oxidative metabolism. World J. Crit. Care Med., 2025, Vol. 14, no. 1, 101499. doi: 10.5492/wjccm.v14.i1.101499.

18. Jensen I.J., Sjaastad F.V., Griffith T.S., Badovinac V.P. Sepsis-induced T cell immunoparalysis: the ins and outs of impaired T сell immunity. J. Immunol., 2018, Vol. 200, no. 5, pp. 1543-1553.

19. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 5, pp. 373-384.

20. Kraft R., Herndon D.N., Finnerty C.C., Cox R.A., Song J., Jeschke M.G. Predictive value of IL-8 for sepsis and severe infections after burn injury: a clinical study. Shock, 2015, Vol. 43, no. 3, pp. 222-227.

21. Kullberg R.F.J., Wiersinga W.J., Haak B.W. Gut microbiota and sepsis: from pathogenesis to novel treatments. Curr. Opin. Gastroenterol., 2021, Vol. 37, no. 6, pp. 578-585.

22. Leligdowicz A., Matthay M.A. Heterogeneity in sepsis: new biological evidence with clinical applications. Crit.Care, 2019, Vol. 23, 80. doi: 10.1186/s13054-019-2372-2

23. Liu D., Huang S.Y., Sun J.H., Zhang H.-C., Cai Q.-L., Gao C., Li L., Cao J., Xu F., Zhou Y., Guan C.-X., Jin S.-W., Deng J., Fang X.-M., Jiang J.-X., Zeng L. Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options. Mil. Med. Res., 2022, Vol. 9, no. 1, 56. doi: 10.1186/s40779-022-00422-y.

24. Llitjos J.F., Carrol E.D., Osuchowski M.F., Bonneville M., Scicluna B.P., Payen D., Randolph A.G., Witte S., Rodriguez-Manzano J., François B.; Sepsis biomarker workshop group Enhancing sepsis biomarker development: key considerations from public and private perspectives. Crit. Care, 2024, Vol. 28, no. 1, 238. doi: 10.1186/s13054024-05032-9.

25. Ma Y.J., Garred P. Pentraxins in complement activation and regulation. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 3046. doi: 10.3389/fimmu.2018.03046.

26. Ma Y.J., Parente R., Zhong H., Sun Y., Garlanda C., Doni A. Complement-pentraxins synergy: Navigating the immune battlefield and beyond. Biomed. Pharmacother., 2023, Vol. 169, 115878. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115878.

27. Maslove D.M., Tang B., Shankar-Hari M., Lawler P.R., Angus D.C., Baillie J.K., Baron R.M., Bauer M., Buchman T.G., Calfee C.S., Dos Santos C.C., Giamarellos-Bourboulis E.J., Gordon A.C., Kellum J.A., Knight J.C., Leligdowicz A., McAuley D.F., McLean A.S., Menon D.K., Meyer N.J., Moldawer L.L., Reddy K., Reilly J.P., Russell J.A., Sevransky J.E., Seymour C.W., Shapiro N.I., Singer M., Summers C., Sweeney T.E., Thompson B.T., van der Poll T., Venkatesh B., Walley K.R., Walsh T.S., Ware L.B., Wong H.R., Zador Z.E., Marshall J.C. Redefining critical illness. Nat. Med., 2022, Vol. 28, no. 6, pp. 1141-1148.

28. Merle N.S., Noe R., Halbwachs-Mecarelli L., Fremeaux-Bacchi V., Roumenina L.T. Complement System Part II: Role in Immunity. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 257. doi: 10.3389/fimmu.2015.00257.

29. Nielsen C.H., Fischer E.M., Leslie R.G. The role of complement in the acquired immune response. Immunology, 2000, Vol. 100, no. 1, pp. 4-12.

30. Qin Q., Liang L., Xia Y. Diagnostic and prognostic predictive values of circulating sTREM-1 in sepsis: A meta-analysis. Infect. Genet. Evol., 2021, Vol. 96, 105074. doi: 10.1016/j.meegid.2021.105074.

31. Schrijver I.T., Karakike E., Théroude C., Baumgartner P., Harari A., Giamarellos-Bourboulis E.J., Calandra T., Roger T. High levels of monocytic myeloid-derived suppressor cells are associated with favorable outcome in patients with pneumonia and sepsis with multi-organ failure. Intensive Care Med. Exp., 2022, Vol. 10, no. 1, 5. doi: 10.1186/s40635-022-00431-0.

32. Seymour C.W., Kennedy J.N., Wang S., Chang C.-C.H., Elliott C.F., Xu Z., Berry S., Clermont G., Cooper G., Gomez H., Huang D.T., Kellum J.A., Mi Q., Opal S.M., Talisa V., van der Poll T., Visweswaran S., Vodovotz Y., Weiss J.C., Yealy D.M., Yende S., Angus D.C. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA, 2019, Vol. 321, no. 20, pp. 2003-2017.

33. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.-D., Coopersmith C.M., Hotchkiss R.S., Levy M.M., Marshall J.C., Martin G.S., Opal S.M., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.-L., Angus D.C. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, Vol. 315, no. 8, pp. 801-810.

34. Srzić I., Nesek A.V., Tunjić Pejak D. Sepsis definition: what’s new in the treatment guidelines. Acta Clin. Croat., 2022, Vol. 61, Suppl. 1, pp. 67-72.

35. Stevens J., Tezel O., Bonnefil V., Hapstack M., Atreya M.R. Biological basis of critical illness subclasses: from the bedside to the bench and back again. Crit. Care, 2024, Vol. 28, no. 1, 186. doi: 10.1186/s13054-024-04959-3.

36. Torres L.K., Pickkers P., van der Poll T. Sepsis-induced immunosuppression. Annu. Rev. Physiol., 2022, Vol. 84, pp. 157-181.

37. van der Poll T., Shankar-Hari M., Wiersinga W.J. The immunology of sepsis. Immunity, 2021, Vol. 54, no. 11, pp. 2450-2464.

38. Wang W., Liu C.F. Sepsis heterogeneity. World J. Pediatr., 2023, Vol. 19, no. 10, pp. 919-927.

39. Wang W., Ma L., Liu B., Ouyang L. The role of trained immunity in sepsis. Front. Immunol., 2024, Vol. 15, 1449986. doi: 10.3389/fimmu.2024.1449986.

40. Wei X., Tu Y., Bu S., Guo G., Wang H., Wang Z. Unraveling the Intricate Web: Complement Activation Shapes the Pathogenesis of Sepsis-Induced Coagulopathy. J. Innate Immun., 2024, Vol. 16, no. 1, pp. 337-353.

41. Wong H.R. Pediatric sepsis biomarkers for prognostic and predictive enrichment. Pediatr. Res., 2022, Vol. 91, no. 2, pp. 283-288.

42. Yu W.K., McNeil J.B., Wickersham N.E., Shaver C.M., Bastarache J.A., Ware L.B. Angiopoietin-2 outperforms other endothelial biomarkers associated with severe acute kidney injury in patients with severe sepsis and respiratory failure. Crit. Care, 2021, Vol. 25, no. 1, 48. doi: 10.1186/s13054-021-03474-z.

43. Zhang T., Yu-Jing L., Ma T. Role of regulation of PD-1 and PD-L1 expression in sepsis. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1029438. doi: 10.3389/fimmu.2023.1029438.

44. Zhang X., Wang J., Guo S. Predictive value of IL-8 for mortality risk in elderly sepsis patients of emergency department. Cytokine, 2024, Vol. 184, 156774. doi: 10.1016/j.cyto.2024.156774.

45. Zhang Y., Li X., Zhang X., Wang T., Zhang X. Progress in the study of pentraxin-3(PTX-3) as a biomarker for sepsis. Front. Med., 2024, Vol. 11, 1398024. doi: 10.3389/fmed.2024.1398024.

46. Zhang Y., Maksimovic J., Huang B., de Souza D.P., Naselli G., Chen H., Zhang L., Weng K., Liang H., Xu Y., Wentworth J.M., Huntington N.D., Oshlack A., Gong S., Kallies A., Vuillermin P., Yang M., Harrison L.C. Cord blood CD8+ T cells have a natural propensity to express IL-4 in a fatty acid metabolism and caspase activationdependent manner. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 879. doi: 10.3389/fimmu.2018.00879.

47. Zhuo M., Fu S., Chi Y., Li X., Li S., Ma X., Li X. Angiopoietin-2 as a prognostic biomarker in septic adult patients: a systemic review and meta-analysis. Ann. Intensive Care, 2024, Vol. 14, no. 1, 169. doi: 10.1186/s13613024-01393-0.