Особенности фенотипа и субпопуляционного состава моноцитов при остром панкреатите

Целью исследования явилось изучение особенностей экспрессии активационных рецепторов на различных субпопуляциях моноцитов крови у больных острым панкреатитом (ОП). Обследовано 69 пациентов в возрасте 37-62 лет со среднетяжелым и тяжелым ОП. Диагноз ОП устанавливался на основании результатов клинического, лабораторного и инструментального обследования. В качестве контроля обследовано 32 здоровых людей аналогичного возрастного диапазона. Исследование фенотипа и субпопуляционного состава моноцитов проводили методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции цельной периферической крови. Установлено, что у больных в начальный период развития ОП наблюдается повышение функциональной активности моноцитов крови, характеризуемое изменением фенотипа и увеличением экспрессии активационных рецепторов на различных субпопуляциях. На фоне увеличения доли моноцитов в крови у больных ОП с коэкспрессией CD45RO и CD62L повышается количество клеток, экспрессирующих рецептор CD25. Повышение уровня миграционной активности моноцитов при ОП также характеризуется выраженным увеличением содержания моноцитов с экспрессией хемокиновых молекул CXCR4 и CCR5. Изменение субпопуляционного состава в острый период заболевания характеризуется более чем 2-кратным увеличением уровня «неклассических» моноцитов, обладающих повышенной тропностью к эндотелию сосудов и противоспалительной функцией. В субпопуляционном составе моноцитов при ОП меняется доля клеток с экспрессией хемокиновых рецепторов. Так, в составе общей популяции моноцитов у больных повышается количество «классических» и «неклассических» моноцитов с экспрессией CXCR4, но при этом практически равномерно увеличивается содержание клеточных субпопуляций с экспрессией рецептора CCR5. Изменения уровней экспрессии активационных рецепторов также характеризуют особенности активации различных субпопуляций моноцитов у больных в начальный период ОП. Только на «классических» моноцитах при ОП повышается уровень экспрессии CCR5, тогда как увеличение экспрессии CD64 выявляется только на «неклассических» моноцитах. У больных ОП увеличение уровня экспрессии HLA-DR-рецептора выявляется на «классических» и «переходных» моноцитах, однако высокий уровень экспрессии CXCR4 выявляется на всех субпопуляциях моноцитов крови. Выявленные изменения фенотипа и субпопуляционного состава моноцитов у больных в начальный период заболевания характеризуют механизм участия моноцитов в воспалительном процессе при ОП, в рамках которого выявляется не только провоспалительная реакция моноцитов, но и повышение активности субпопуляции моноцитов с противовоспалительной функцией.

1. Козлов В.А., Тихонова Е.П., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Андронова Н.В., Анисимова Е.Н., Головкин А.С., Демина Д.В., Здзитовецкий Д.Э., Калинина Ю.С., Каспаров Э.В., Козлов И.Г., Корсунский И.А., Кудлай Д.А., Кузьмина Т.Ю., Миноранская Н.С., Продеус А.П., Старикова Э.А., Черданцев Д.В., Чесноков А.Б., Шестерня П.А., Борисов А.Г. Клиническая иммунология. Практическое пособие для инфекционистов. Красноярск: Поликор, 2021. 563 с.

2. Мусаилов В.А., Еряшев А.Ф., Харитонов В.В., Пархоменко С.А., Чернеховская Н.Е. Эндолимфатическая лекарственная терапия острого панкреатита // Госпитальная медицина: наука и практика, 2023. Т. 6, № 1. С. 33-38.

3. Отдельнов Л.А., Мухин А.С. Абдоминальный компартмент-синдром при тяжелом остром панкреатите (обзор литературы) // Вестник хирургии имени И.И. Грекова, 2020. Т. 179, № 2. С. 73-78.

4. Острый панкреатит: клинические рекомендации. М., 2023. 55 с.

5. Савченко А.А., Борисов А.Г., Здзитовецкий Д.Э., Кудрявцев И.В., Медведев А.Ю., Мошев А.В., Гвоздев И.И. Фенотипический состав и функциональная активность моноцитов у больных острым панкреатитом // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 1. С. 45-54. doi: 10.15789/1563-0625-2017-1-45-54.

6. Савченко А.А., Борисов А.Г., Здзитовецкий Д.Э., Медведев А.Ю., Гвоздев И.И. Зависимость респираторного взрыва нейтрофилов от состояния их метаболизма у больных с разной степенью тяжести острого деструктивного панкреатита // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 1. С. 77-88. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-77-88.

7. Тетерин Ю.С., Куликов Ю.Д., Рогаль М.Л., Ярцев П.А., Аскеров А.Ч., Елецкая Е.С., Новиков С.В. Эндоскопическое внутрипросветное дренирование зон панкреатогенной деструкции при некротизирующем панкреатите // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, 2022. № 2. С. 17-23.

8. Ahmed M.G.T., Limmer A., Hartmann M. CD45RA and CD45RO Are Regulated in a Cell-Type Specific Manner in Inflammation and Sepsis. Cells, 2023, Vol. 12, no. 14, 1873. doi: 10.3390/cells12141873.

9. Ahmed M.G.T., Limmer A., Sucker C., Fares K.M., Mohamed S.A., Othman A.H., Berger M.M., Brenner T., Hartmann M. Differential Regulation of CD45 Expression on Granulocytes, Lymphocytes, and Monocytes in COVID-19. J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 14, 4219. doi: 10.3390/jcm11144219.

10. Bianchi M.E., Mezzapelle R. The Chemokine receptor CXCR4 in cell proliferation and tissue regeneration. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 2109. doi: 10.3389/fimmu.2020. 02109.

11. Brezovec N., Perdan-Pirkmajer K., Kuret T., Burja B., Sodin-Šemrl S., Čučnik S., Lakota K. Increased L-Selectin on monocytes is linked to the autoantibody profile in systemic sclerosis. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 4, 2233. doi: 10.3390/ijms23042233.

12. Britton C., Poznansky M.C., Reeves P. Polyfunctionality of the CXCR4/CXCL12 axis in health and disease: Implications for therapeutic interventions in cancer and immune-mediated diseases. FASEB J., 2021, Vol. 35, no. 4, e21260. doi: 10.1096/fj.202001273R.

13. Brown L.E., Zhang D., Cui W. Flow cytometric analysis of monocytes and granulocytes may be useful in the distinction of myeloid neoplasms from reactive conditions: a single institution experience and literature review. Ann. Clin. Lab. Sci., 2020, Vol. 50, no. 3, pp. 327-332.

14. Caspar B., Cocchiara P., Melet A., van Emelen K., van der Aa A., Milligan G., Herbeuval J.P. CXCR4 as a novel target in immunology: moving away from typical antagonists. Future Drug Discov., 2022, Vol. 4, no. 2, FDD77. doi: 10.4155/fdd-2022-0007.

15. Da Silva E., Scott M.G.H., Enslen H., Marullo S. Control of CCR5 Cell-Surface Targeting by the PRAF2 Gatekeeper. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 24, 17438. doi: 10.3390/ijms242417438.

16. de Freitas C.G., Farias M.G. Evaluation of HLA-DR expression in monocytes and CD64 in neutrophils as A predictor of SEPSIS/sirs in the infectious-inflammatory process. J. Immunol. Methods, 2024, Vol. 524, 113589. doi: 10.1016/j.jim.2023.113589.

17. Di Marino D., Conflitti P., Motta S., Limongelli V. Structural basis of dimerization of chemokine receptors CCR5 and CXCR4. Nat. Commun., 2023, Vol. 14, no. 1, 6439. doi: 10.1038/s41467-023-42082-z.

18. Fanelli M., Petrone V., Maracchioni C., Chirico R., Cipriani C., Coppola L., Malagnino V., Teti E., Sorace C., Zordan M., Vitale P., Iannetta M., Balestrieri E., Rasi G., Grelli S., Malergue F., Sarmati L., Minutolo A., Matteucci C. Persistence of circulating CD169+monocytes and HLA-DR downregulation underline the immune response impairment in PASC individuals: the potential contribution of different COVID-19 pandemic waves. Curr. Res. Microb. Sci., 2023, Vol. 6, 100215. doi: 10.1016/j.crmicr.2023.100215.

19. Ferrero M.R., Tavares L.P., Garcia C.C. The dual role of CCR5 in the course of influenza infection: exploring treatment opportunities. Front. Immunol., 2022, Vol. 12, 826621. doi: 10.3389/fimmu.2021.826621.

20. González-Arriagada W.A., García I.E., Martínez-Flores R., Morales-Pison S., Coletta R.D. Therapeutic Perspectives of HIV-Associated Chemokine Receptor (CCR5 and CXCR4) Antagonists in Carcinomas. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 24, no. 1, 478. doi: 10.3390/ijms24010478.

21. Goshima T., Ieguchi K., Onishi N., Shimizu T., Takayanagi D., Watanabe M., Fujimoto Y., Ohkuma R., Suzuki R., Tsurui T., Mura E., Iriguchi N., Ishiguro T., Shimokawa M., Hirasawa Y., Kubota Y., Ariizumi H., Horiike A., Yoshimura K., Tsuji M., Kiuchi Y., Kobayashi S., Fujishiro J., Hoffman R.M., Tsunoda T., Wada S. Nonclassical monocytes enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors on colon cancer in a syngeneic mouse model. Anticancer Res., 2024, Vol. 44, no. 1, pp. 23-29.

22. Gui M., Zhao B., Huang J., Chen E., Qu H., Mao E. Pathogenesis and therapy of coagulation disorders in severe acute pancreatitis. J. Inflamm. Res., 2023, Vol. 16, pp. 57-67.

23. Guilliams M., Mildner A., Yona S. Developmental and functional heterogeneity of monocytes. Immunity, 2018, Vol. 49, no. 4, pp. 595-613.

24. Hichami A., Saidi H., Khan A.S., Degbeni P., Khan N.A. In vitro functional characterization of type-i taste bud cells as monocytes/macrophages-like which secrete proinflammatory cytokines. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 12, 10325. doi: 10.3390/ijms241210325.

25. Iloba I., McGarry S.V., Yu L., Cruickshank D., Jensen G.S. Differential immune-modulating activities of cell walls and secreted metabolites from probiotic bacillus coagulans JBI-YZ6.3 under normal versus inflamed culture conditions. Microorganisms, 2023, Vol. 11, no. 10, 2564. doi: 10.3390/microorganisms11102564.

26. Kim S.K., Choe J.Y., Park K.Y. CXCL12 and CXCR4 as novel biomarkers in uric acid-induced inflammation and patients with gouty arthritis. Biomedicines, 2023, Vol. 11, no. 3, 649. doi: 10.3390/biomedicines11030649.

27. Liu S., Luo W., Szatmary P., Zhang X., Lin J.W., Chen L., Liu D., Sutton R., Xia Q., Jin T., Liu T., Huang W. Monocytic HLA-DR expression in immune responses of acute pancreatitis and COVID-19. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 4, 3246. doi: 10.3390/ijms24043246.

28. Liu S., Szatmary P., Lin J.W., Wang Q., Sutton R., Chen L., Liu T., Huang W., Xia Q. Circulating monocytes in acute pancreatitis. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 1062849. doi: 10.3389/fimmu.2022. 1062849.

29. Luo H., Zhu Y., Guo B., Ruan Z., Liu Z., Fan Z., Zhao S. Causal relationships between CD25 on immune cells and hip osteoarthritis. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1247710. doi: 10.3389/fimmu.2023. 1247710.

30. Padgett L.E., Araujo D.J., Hedrick C.C., Olingy C.E. Functional crosstalk between T cells and monocytes in cancer and atherosclerosis. J. Leukoc. Biol., 2020, Vol. 108, no. 1, pp. 297-308.

31. Pan L.L., Deng Y.Y., Wang R., Wu C., Li J., Niu W., Yang Q., Bhatia M., Gudmundsson G.H., Agerberth B., Diana J., Sun J. Lactose induces phenotypic and functional changes of neutrophils and macrophages to alleviate acute pancreatitis in mice. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 751. doi: 10.3389/fimmu.2018.00751.

32. Peng C., Li Z., Yu X. The role of pancreatic infiltrating innate immune cells in acute pancreatitis. Int. J. Med. Sci., 2021, Vol. 18, no. 2, pp. 534-545.

33. Qu P.F., Li R., Xu C., Chai W., Li H., Fu J., Chen J.Y. A clinical pilot study to evaluate CD64 expression on blood monocytes as an indicator of periprosthetic joint infection. J. Bone Joint Surg. Am., 2020, Vol. 102, no. 17, e99. doi: 10.2106/JBJS.20.00057.

34. Rawat K., Tewari A., Li X., Mara A.B., King W.T., Gibbings S.L., Nnam C.F., Kolling F.W., Lambrecht B.N., Jakubzick C.V. CCL5-producing migratory dendritic cells guide CCR5+ monocytes into the draining lymph nodes. J. Exp. Med., 2023, Vol. 220, no. 6, e20222129. doi: 10.1084/jem.20222129.

35. Rutkowska E., Kwiecień I., Kłos K., Rzepecki P., Chciałowski A. Intermediate monocytes with PD-L1 and CD62L expression as a possible player in active SARS-CoV-2 infection. Viruses, 2022, Vol. 14, no. 4, 819. doi: 10.3390/v14040819.

36. Sadri F., Rezaei Z., Fereidouni M. The significance of the SDF-1/CXCR4 signaling pathway in the normal development. Mol. Biol. Rep., 2022, Vol. 49, no. 4, pp. 3307-3320. doi: 10.1007/s11033-021-07069-3.

37. Santos J., Wang P., Shemesh A., Liu F., Tsao T., Aguilar O.A., Cleary S.J., Singer J.P., Gao Y., Hays S.R., Golden J.A., Leard L., Kleinhenz M.E., Kolaitis N.A., Shah R., Venado A., Kukreja J., Weigt S.S., Belperio J.A., Lanier L.L., Looney M.R., Greenland J.R., Calabrese D.R. CCR5 drives NK cell-associated airway damage in pulmonary ischemia-reperfusion injury. JCI Insight, 2023, Vol. 8, no. 21, e173716. doi: 10.1172/jci.insight.173716.

38. Son A., Ahuja M., Schwartz D.M., Varga A., Swaim W., Kang N., Maleth J., Shin D.M., Muallem S. Ca2+ Influx Channel Inhibitor SARAF Protects Mice From Acute Pancreatitis. Gastroenterology, 2019, Vol. 157, no. 6, pp. 1660-1672.e2.

39. Trumet L., Ries J., Ivenz N., Sobl P., Wehrhan F., Lutz R., Kesting M., Weber M. Does surgery affect systemic immune response? А perioperative analysis of TGF-β, IL-8 and CD45RO. Front. Oncol., 2023, Vol. 13, 1307956. doi: 10.3389/fonc.2023.1307956.

40. Walkowska J., Zielinska N., Karauda P., Tubbs R.S., Kurtys K., Olewnik Ł. The pancreas and known factors of acute pancreatitis. J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 19, 5565. doi: 10.3390/jcm11195565.

41. Wan J., Yang X., Ren Y., Li X., Zhu Y., Haddock A.N., Ji B., Xia L., Lu N. Inhibition of miR-155 reduces impaired autophagy and improves prognosis in an experimental pancreatitis mouse model. Cell Death Dis., 2019, Vol. 10, no. 4, 303. doi: 10.1038/s41419-019-1545-x.

42. Werner Y., Mass E., Ashok Kumar P., Ulas T., Händler K., Horne A., Klee K., Lupp A., Schütz D., Saaber F., Redecker C., Schultze J.L., Geissmann F., Stumm R. CXCR4 distinguishes HSC-derived monocytes from microglia and reveals monocyte immune responses to experimental stroke. Nat. Neurosci., 2020, Vol. 23, no. 3, pp. 351-362.

43. Xue J., Sharma V., Habtezion A. Immune cells and immune-based therapy in pancreatitis. Immunol. Res., 2014, Vol. 58, no. 2-3, pp. 378-386. 44. Yu J., Zhou X., Shen L. CXCR4-targeted radiopharmaceuticals for the imaging and therapy of malignant tumors. Molecules, 2023, Vol. 28, no. 12, 4707. doi: 10.3390/molecules28124707.

44. Zhang B., Xiao Q., Ma Q., Han L. Clinical treatment for persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome in patients with severe acute pancreatitis (Review). Exp. Ther. Med., 2023, Vol. 26, no. 4, 495. doi: 10.3892/etm.2023.12194.

45. Zhou R., Bu W., Fan Y., Du Z., Zhang J., Zhang S., Sun J., Li Z., Li J. Dynamic changes in serum cytokine profile in rats with severe acute pancreatitis. Medicina (Kaunas), 2023, Vol. 59, no. 2, 321. doi: 10.3390/medicina59020321.