Распределения вариантов регуляторных участков гена TNFA среди российских женщин европеоидного происхождения при лейомиоме

Значимость цитокинов, в том числе TNF, в развитии миомы матки (ММ) или иначе лейомиомы (ЛМ) не вызывает сомнения. Установлен ряд полиморфных сайтов промоторного региона гена TNF и показана их связь с уровнем экспрессии, что потенциально может влиять на развитие данного заболевания. Цель исследования – проанализировать распределение вариантов структуры регуляторного региона гена TNF-238, TNF-308 и TNF-863 в представительной группе пациенток с ММ европеоидного происхождения в сопоставлении с репрезентативной группой здоровых женщин РФ с оценкой персонализированной прогностической значимости предполагаемых различий. Обследованы 180 пациенток с диагнозом ММ и 98 практически здоровых женщин. Генотипирование полиморфизма TNF-863 C/A, TNF-308 G/A, TNF-238 G/A, IL1B-31 T/C, IL4-590 T/C, IL6-174 C/G, IL8-251 T/A, IL10-592 A/G, IL10-1082 A/G и IL17A-197 G/A проводили методом RT-PCP с использованием интеркалирующего красителя SYBER GREEN. Статистическая обработка проводилась с помощью многофункциональных программ – IBM SPSS Statistics 23, SNPstats. Анализ распределения аллельных вариантов гена TNF и их сочетаний в генотипах не выявил значимых различий между сопоставляемыми группами. При сопоставлении комбинированных вариантов SNP гена TNF в исследуемых позициях с полиморфизмом генов других провоспалительных цитокинов установлено повышение частоты комплексов TNF-238 GG:IL17A-197 АА, TNF-308 GG:TNF-238 GG и TNF-238 GG:TNF-308 GG:IL17A-197 АА в группе пациенток с ММ. Специфичность выявления последнего показателя составляет 100%, а величина прогностического коэффициента достигает 13,3, что предполагает вероятность правильности прогноза 99,9%. При этом комбинация TNF-863 CC генотипа с IL-6-174 GG и IL-17-197 GG достоверно снижена у пациенток. Частоты проанализированных нами генов противовоспалительных цитокинов IL4-590 T/C, IL10-592 A/G и IL10-1082 A/G не различаются в сопоставляемых группах женщин и не включены ни в позитивно ассоциированные с заболеванием комплексы, ни в протективные. Величины выявленных различий в частоте встречаемости указанных комбинаций достигают столь значимого уровня, что позволяют рассматривать их в качестве потенциальных генетических факторов прогноза предрасположенности или резистентности женщин с определенным генотипом к развитию ММ и являться одним из прогностических критериев раннего выявления патологии.

1. Адамян Л.В., Кузнецова М.В., Тоноян Н.М., Шаповаленко Р.А., Пивазян Л.Г., Трофимов Д.Ю. Генетические аспекты миомы матки: современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции, 2023. T. 29, № 4‑2. С. 29‑39.

2. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Королева Е.Г., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Характеристики состояния фрагмента цитокиновой сети (ФНО–ИЛ-1–ИЛ-4–ИЛ-6–ИЛ-8–ИЛ-10–VEGF) в периферической крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой // Иммунология, 2024. Т. 45, № 3. С. 312-320.

3. Королева Е.Г., Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Орлов Н.Б., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Ассоциированность полиморфных вариантов генов цитокинов, фактора роста эндотелия и матричных металлопротеиназ с развитием миомы матки среди русских женщин // Сибирский научный медицинский журнал, 2024. Т. 44, № 2. С. 113-122.

4. Прилепская В.Н., Серов В.Н., Сухих Г.Т. Миома матки. В: Гинекология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей. М.: Е-Ното, 2020. С. 297-305.

5. Согоян Н.С., Кузнецова М.В., Донников А.Е., Мишина Н.Д., Михайловская Г.В., Шубина Е.С., Зеленский Д.В., Муллабаева С.М., Адамян Л.В. Семейная предрасположенность к развитию лейомиомы матки: поиск генетических факторов, повышающих риск развития заболевания // Проблемы репродукции, 2020. Т. 26, № 5. С. 51‑57.

6. Chiricozzi A., Guttman-Yassky E., Suárez-Fariñas M., Nograles K.E., Tian S., Cardinale I., Chimenti S., Krueger J.G. Integrative responses to IL-17 and TNF-α in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis. J. Invest. Dermatol., 2011, Vol. 131, no. 3, pp. 677-687.

7. Ciebiera M., Włodarczyk M., Wrzosek M., Wojtyła C., Błażej M., Nowicka G., Łukaszuk K., Jakiel G. TNF-α serum levels are elevated in women with clinically symptomatic uterine fibroids. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2018, Vol. 32, 2058738418779461. doi: 10.1177/2058738418779461.

8. Elahi M.M., Asotra K., Matata B.M., Mastana S.S. Tumor necrosis factor alpha −308 gene locus promoter polymorphism: an analysis of association with health and disease. BBA Mol. Basis Dis., 2009, Vol. 1792, no. 3, pp. 163-172.

9. El-Tahan R.R., Ghoneim A.M., El-Mashad N. TNF-α gene polymorphisms and expression. Springerplus, 2016, Vol. 5, no. 1, 1508. doi: 10.1186/s40064-016-3197-y.

10. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of TNFα gene polymorphisms on TNFα production and disease. Hum. Immunol., 2001, Vol. 62, no. 11, pp. 1191-1199.

11. Islam M.S., Protic O., Giannubilo S.R., Toti P., Tranquill, A.L., Petraglia F., Castellucci M., Ciarmela P. Uterine leiomyoma: Available medical treatments and new possible therapeutic options. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, Vol. 98, no. 3, pp. 921-934.

12. Islam M.S., Ciavattini A., Petraglia F., Castellucci M., Ciarmela P. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum. Reprod. Update, 2018, Vol. 24, no.1, pp. 59-85.

13. Krsteski J., Jurgec S., Pakiž M., But I., Potočnik U. Polymorphism of the IL13 gene may be associated with Uterine leiomyomas in Slovenian women. Balk. J. Med. Genet., 2017, Vol. 19, no. 2, pp. 51-60.

14. Kubik-Huch R.A., Weston M., Nougaret S., Leonhardt H., Thomassin-Naggara I., Horta M., Cunha T.M., Maciel C., Rockall A., Forstner R. European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Guidelines: MR Imaging of Leiomyomas. Eur. Radiol., 2018, Vol. 28, no. 8, pp. 3125-3137.

15. Medikare V., Altaf A., Ananthapur V., Deendayal M., Nallari P. Susceptibility Risk Alleles of -238G/A, -308G/A and -1031T/C Promoter Polymorphisms of TNF-α Gene to Uterine Leiomyomas. Recent Adv. DNA Gene Seq., 2015, Vol. 9, no. 1, pp. 65-71.

16. Mekinian A., Tamouza R., Pavy S., Gestermann N., Ittah M., Mariette X., Miceli-Richard C. Functional study of TNF-α promoter polymorphisms: literature review and meta-analysis. Eur. Cytokine Netw., 2011, Vol. 22, no. 2, pp. 88-102.

17. Meylan F., Siegel R.M. TNF superfamily cytokines in the promotion of Th9 differentiation and immunopathology. Semin. Immunopathol., 2017, Vol. 39, pp. 21-28.

18. Orciani M., Caffarini M., Biagini A., Lucarini G., Delli Carpini G., Berretta A., Di Primio R., Ciavattini A. Chronic inflammation may enhance leiomyoma development by the involvement of progenitor cells. Stem Cells Int., 2018, Vol. 2018, 1716246. doi: 10.1155/2018/1716246.

19. Pietrowski D., Thewes R., Sator M., Denschlag D., Keck C., Tempfer C. Uterine leiomyoma is associated with a polymorphism in the interleukin 1-beta gene. Am. J. Reprod. Immunol., 2009, Vol. 62, no. 2, pp. 112-117.

20. Shevchenko A.V., Prokofiev V.F., Konenkov V.I., Timopheeva Yu.S., Koroleva E.G., Marinkin I.O., Aidagulova S.A. Features of Matrix Metalloproteinases MMP2, MMP3, and MMP9 of Regulatory-Region Polymorphism in Patients with Uterine Fibroids. Cell Tissue Biol., 2023, Vol. 17, no. 6, pp. 699-705.

21. Tsukamoto K., Ohta N., Shirai Y., Emi M. A highly polymorphic CA repeat marker at the human tumor necrosis factor alpha (TNFAα) locus. J. Hum. Genet., 1998, Vol. 43, no. 4, pp. 278-279.

22. Upadhyay S., Dubey P.K. Gene variants polymorphisms and uterine leiomyoma: an updated review. Front. Genet., 2024, Vol. 15, 1330807. doi: 10.3389/fgene.2024.1330807.