Аллергический контактный дерматит у мышей с дефицитом интерлейкина-6 в дендритных клетках

Контактный дерматит – заболевание, характеризующееся воспалением кожи, вызванным внешними агентами, чаще всего аллергенами. У пациентов с контактным дерматитом нарушена барьерная функция кожи, из-за чего эпидермис становится легко проницаемым. Гаптены, в том числе оксазолон, – небольшие молекулы, легко проникающие через эпидермальный барьер. При связывании оксазолона с собственными тканевыми белками образуются новые конформации белков, вызывающие иммунный ответ и впоследствии развитие аллергического контактного дерматита. Ранее была описана патогенная роль интерлейкина-6 в развитии контактного дерматита в различных мышиных моделях. Дендритные клетки, наряду с кератиноцитами, являются важным источником IL-6 в коже и, кроме того, являясь антиген-презентирующими клетками, вовлечены в развитие аллергической реакции. Для того чтобы установить функции IL-6 из дендритных клеток в патогенезе аллергического контактного дерматита, у мышей с дефицитом IL-6 в дендритных клетках и контрольных мышей дикого типа индуцировали контактный дерматит путем нанесения спиртового раствора оксазолона на кожу брюха и затем на кожу ушей. Было установлено, что у мышей с дефицитом IL-6 в дендритных клетках индукция оксазолон-зависимой контактной чувствительности приводит к развитию более сильного заболевания, чем у мышей дикого типа. Таким образом, дендритные клетки при помощи IL-6 могут выполнять протективные и регуляторные функции в АКД. Реализация этих функций может быть опосредована активностью TGF-β, экспрессия которого снижена у мышей с тканеспецифичным нокаутом IL-6 в дендритных клетках. TGF-β является важным регуляторным цитокином, контролирующим баланс эффекторных и регуляторных популяций Т-клеток. Кроме того, TGF-β важен для разрешения воспаления и заживления тканей. В то же время отсутствие разницы в экспрессии IL-4 и IL17a свидетельствует о том, что у высоко чувствительных к дерматиту мышах с дефицитом IL-6 из дендритных клеток не затронуты Th2- и Th17-ветви клеточного ответа. Эффекты системного дефицита IL-6, показанные в различных моделях дерматита, свидетельствуют о преимущественно патогенной роли этого цитокина в развитии аллергического контактного дерматита в мышиной модели, при этом дендритные клетки, по всей видимости, служат источниками «защитного» IL-6, участвуя не только в развитии иммунного ответа, но и в репарации и поддержании барьерных функций кожи.

1. Круглов А.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Свиряева Е.Н., Друцкая М.С., Идальго Х., Недоспасов С.А. Получение и предварительная характеристика мышей с генетическим дефицитом IL-6 в дендритных клетках // Иммунология, 2016. Т. 37, № 6. С. 316-319.

2. Clausen B.E., Stoitzner P. Functional specialization of skin dendritic cell subsets in regulating t cell responses. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 534. doi: 10.3389/fimmu.2015.00534.

3. Dong H., Feng C., Cai X., Hao Y., Gu X., Cai L., Wu S., Chen J., Liu Z., Xie W., Lu X., Qian H., Liu Y., Cao Y., Zhu J., Xu J., Zhou Y., Ma S., Yang S., Shi Y., Yu H., Shi M., Wang Y., Gu H.F., Fan L., Wu L. 7-Methoxyisoflavone ameliorates atopic dermatitis symptoms by regulating multiple signaling pathways and reducing chemokine production. Sci. Rep., 2022, Vol. 12, no. 1, 8760. doi: 10.1038/s41598-022-12695-3.

4. Fan X., Shu P., Wang Y., Ji N., Zhang D. Interactions between neutrophils and T-helper 17 cells. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1279837. doi: 10.3389/fimmu.2023.1279837.

5. Frempah B., Luckett-Chastain L.R., Calhoun K.N., Gallucci R.M. Keratinocyte-specific deletion of the IL-6RAlpha exacerbates the inflammatory response during irritant contact dermatitis. Toxicology, 2019, Vol. 423, pp. 123-131.

6. Grabbe S., Steinert M., Mahnke K., Schwartz A., Luger T.A., Schwarz T. Dissection of antigenic and irritative effects of epicutaneously applied haptens in mice. Evidence that not the antigenic component but nonspecific proinflammatory effects of haptens determine the concentration-dependent elicitation of allergic contact dermatitis. J. Clin. Invest., 1996, Vol. 98, no. 5, pp 1158-1164.

7. Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., Moller-Hackbarth K., Bartsch H.S., Sotlar K., Krebs S., Regen T., Blum H., Hemmer B., Misgeld T., Wunderlich T.F., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A., Korn T. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic T(H)17 cells. Nat. Immunol., 2017, Vol. 18, no. 1, pp 74-85.

8. Honda T., Egawa G., Grabbe S., Kabashima K. Update of immune events in the murine contact hypersensitivity model: toward the understanding of allergic contact dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2013, Vol. 133, no. 2, pp. 303-315.

9. Hope J.C., Campbell F., Hopkins S.J. Deficiency of IL-2 or IL-6 reduces lymphocyte proliferation, but only IL-6 deficiency decreases the contact hypersensitivity response. Eur. J. Immunol., 2000, Vol. 30, no. 1, pp 197-203.

10. Kaplan D.H., Igyarto B.Z., Gaspari A.A. Early immune events in the induction of allergic contact dermatitis. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 2, pp. 114-124.

11. Kimber I., Basketter D.A., Gerberick G.F., Dearman R.J. Allergic contact dermatitis. Int. Immunopharmacol., 2002, Vol. 2, no. 2-3, pp. 201-211.

12. Lee E.G., Mickle-Kawar B.M., Gallucci R.M. IL-6 deficiency exacerbates skin inflammation in a murine model of irritant dermatitis. J. Immunotoxicol., 2013, Vol. 10, no. 2, pp. 192-200.

13. Lin Y.L., Chen S.H., Wang J.Y. Critical role of IL-6 in dendritic cell-induced allergic inflammation of asthma. J. Mol. Med. (Berl.), 2016, Vol. 94, no. 1, pp. 51-59.

14. Martin S.F., Dudda J.C., Bachtanian E., Lembo A., Liller S., Durr C., Heimesaat M.M., Bereswill S., Fejer G., Vassileva R., Jakob T., Freudenberg N., Termeer C.C., Johner C., Galanos C., Freudenberg M.A. Toll-like receptor and IL-12 signaling control susceptibility to contact hypersensitivity. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, no. 9, pp. 2151-2162. 15. McLoughlin R.M., Hurst S.M., Nowell M.A., Harris D.A., Horiuchi S., Morgan L.W., Wilkinson T.S., Yamamoto N., Topley N., Jones S.A. Differential regulation of neutrophil-activating chemokines by IL-6 and its soluble receptor isoforms. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 9, pp 5676-5683.

15. McMinn P.C., Halliday G.M., Muller H.K. Effects of gliotoxin on Langerhans’ cell function: contact hypersensitivity responses and skin graft survival. Immunology, 1990, Vol. 71, no. 1, pp. 46-51.

16. Nurieva R., Yang X.O., Chung Y., Dong C. Cutting edge: in vitro generated Th17 cells maintain their cytokine expression program in normal but not lymphopenic hosts. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 5, pp. 2565-2568.

17. Paquet P., Pierard G.E. Interleukin-6 and the skin. Int. Arch. Allergy Immunol., 1996, Vol. 109, no. 4, pp. 308-317.

18. Peng G., Mu Z., Cui L., Liu P., Wang Y., Wu W., Han X. Anti-IL-33 antibody has a therapeutic effect in an atopic dermatitis murine model induced by 2, 4-dinitrochlorobenzene. Inflammation, 2018, Vol. 41, no. 1, pp. 154-163.

19. Strzepa A., Gurski C.J., Dittel L.J., Szczepanik M., Pritchard K.A. Jr., Dittel B.N. Neutrophil-derived myeloperoxidase facilitates both the induction and elicitation phases of contact hypersensitivity. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, pp 608871. doi: 10.3389/fimmu.2020.608871.

20. Tan C.H., Rasool S., Johnston G. A. Contact dermatitis: allergic and irritant. Clin. Dermatol., 2014, Vol. 32, no. 1, pp. 116-124.

21. Wang J., Zhao X., Wan Y.Y. Intricacies of TGF-beta signaling in Treg and Th17 cell biology. Cell. Mol. Immunol., 2023, Vol. 20, no. 9, pp. 1002-1022.

22. Weber F.C., Nemeth T., Csepregi J.Z., Dudeck A., Roers A., Ozsvari B., Oswald E., Puskas L.G., Jakob T., Mocsai A., Martin S.F. Neutrophils are required for both the sensitization and elicitation phase of contact hypersensitivity. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 1, pp. 15-22.

23. Xiao C., Zhu Z., Zhang C., Gao J., Luo Y., Fang H., Qiao H., Li W., Wang G., Fu M. A population of dermal Langerin(+) dendritic cells promote the inflammation in mouse model of atopic dermatitis. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 981819. doi: 10.3389/fimmu.2022.981819.

24. Xu L., Kitani A., Fuss I., Strober W. Cutting edge: regulatory T cells induce CD4+CD25-Foxp3- T cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-beta. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 11, pp. 6725-6729.