Минорный аллель rs2295613(A), протективный в отношении системной красной волчанки, вносит дифференциальный вклад в активность промотора гена SLAMF1 в Т-хелперах и регуляторных Т-лимфоцитах

SLAMF1 (CD150) – рецептор, который экспрессируется на различных гемопоэтических клетках и участвует в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ). СКВ – хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся нарушением регуляции В-лимфоцитов, выработкой большого количества аутоантител, а также различными отклонениями в механизмах иммунной регуляции, таких как изменения количества и функций Т-хелперов и Т-регуляторных (Treg) лимфоцитов. Экспрессия SLAMF1 на Т-хелперах и В-лимфоцитах повышена у пациентов с СКВ в активной стадии, а нарушение взаимодействия SLAMF1 рецепторов Т- и В-лимфоцитов снижает выработку IL-6 и дифференцировку плазмобластов при СКВ. В представленной работе мы провели функциональный анализ однонуклеотидных полиморфизмов rs2295614(A>T) и rs2295613(G>A) в промоторе гена SLAMF1 в моделях T-регуляторных лимфоцитов (клеточная линия MT-2) и T-хелперов (клеточная линия Jurkat). Ранее была показана ассоциация гаплотипа rs2295614(A)/rs2295613(G) с риском развития СКВ, а также показано, что рисковый гаплотип в промоторной области гена SLAMF1 повышает активность промотора в Т-клеточной линии Jurkat. С помощью репортерного анализа мы показали, что активность промотора гена SLAMF1, содержащего минорный вариант rs2295613(A), повышается в клетках линии MT-2 и снижается в Jurkat. Основываясь на анализе транскриптомов этих клеточных линий, мы предполагаем, что такой дифференциальный эффект протективного минорного варианта rs2295613(A) на активность промотора может быть опосредован дифференциальным связыванием факторов транскрипции: активирующего гетеродимера MYC/MAX в клетках MT-2 и репрессорного MAX/MXD4 в клетках Jurkat. При этом и повышение экспрессии гена SLAMF1 в регуляторных Т-клетках, и снижение ее в Т-хелперах будут отражаться на патогенезе СКВ в одном направлении, уменьшая эффективность передачи активирующего сигнала от Т-хелперов В-лимфоцитам и приводя к ослаблению аутореактивности последних. Таким образом, мы предлагаем молекулярный механизм, опосредующий защитную роль минорного аллеля rs2295613(А) по отношению к развитию СКВ.

1. Alvarado-Sánchez B., Hernández-Castro B., Portales-Pérez D., Baranda L., Layseca-Espinosa E., Abud-Mendoza C., Cubillas-Tejeda A.C., González-Amaro R. Regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 2006, Vol. 27, no. 2, pp. 110-118.

2. Carroll P.A., Freie B.W., Mathsyaraja H., Eisenman, R.N. The MYC transcription factor network: balancing metabolism, proliferation and oncogenesis. Front. Med., 2018, Vol. 12, pp. 412-425.

3. Correia N.C., Arcangeli M.L., Pflumio F., Barata J.T. Stem Cell Leukemia: how a TALented actor can go awry on the hematopoietic stage. Leukemia, 2016, Vol. 30, no. 10, pp. 1968-1978.

4. Farhangnia P., Ghomi S.M., Mollazadehghomi S., Nickho H., Akbarpour M., Delbandi A.A. SLAM-family receptors come of age as a potential molecular target in cancer immunotherapy. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1174138. doi: 10.3389/fimmu.2023.1174138.

5. Karampetsou M.P., Comte D., Suárez-Fueyo A., Katsuyama E., Yoshida N., Kono M., Kyttaris V.C., Tsokos G.C. Signaling lymphocytic activation molecule family member 1 engagement inhibits T cell–B cell interaction and diminishes interleukin-6 production and plasmablast differentiation in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol., 2019, Vol. 71, no. 1, pp. 99-108.

6. Linan-Rico L., Hernandez-Castro B., Doniz-Padilla L., Portillo-Salazar H., Baranda L., Cruz-Munoz M.E., González-Amaro R. Analysis of expression and function of the co-stimulatory receptor SLAMF1 in immune cells from patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus, 2015, Vol. 24, no. 11, pp. 1184-1190.

7. Link J.M., Hurlin P.J. The activities of MYC, MNT and the MAX-interactome in lymphocyte proliferation and oncogenesis. Biochim. Biophys. Acta, 2015, Vol. 1849, no. 5, pp. 554-562.

8. Pimentel H., Bray N.L., Puente S., Melsted P., Pachter L. Differential analysis of RNA-seq incorporating quantification uncertainty. Nat. Methods, 2017, Vol. 14, no. 7, pp. 687-690.

9. Sato Y., Osada E., Manome Y. Non-canonical NFKB signaling endows suppressive function through FOXP3- dependent regulatory T cell program. Heliyon, 2023, Vol. 9, no. 12, e22911. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e22911.

10. Schwartz A.M., Putlyaeva L.V., Covich M., Klepikova A.V., Akulich K.A., Vorontsov I.E., Korneev K.V., Dmitriev S.E., Polanovsky O.L., Sidorenko S.P., Kulakovskiy I.V. Early B-cell factor 1 (EBF1) is critical for transcriptional control of SLAMF1 gene in human B cells. Biochim. Biophys. Acta, 2016, Vol. 1859, no. 10, pp. 1259-1268.

11. Tsai Y.G., Liao P.F., Hsiao K.H., Wu H.M., Lin C.Y., Yang K.D. Pathogenesis and novel therapeutics of regulatory T cell subsets and interleukin-2 therapy in systemic lupus erythematosus. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1230264. doi: 10.3389/fimmu.2023.1230264.

12. Uvarova A.N., Zheremyan E.A., Ustiugova A.S., Murashko M.M., Bogomolova E.A., Demin D.E., Stasevich E.M., Kuprash D.V., Korneev K.V. Autoimmunity-Associated SNP rs3024505 Disrupts STAT3 Binding in B Cells, Leading to IL10 Dysregulation. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 18, 10196. doi: 10.3390/ijms251810196.

13. Wakeland E.K., Liu K., Graham R.R., Behrens T.W. Delineating the genetic basis of systemic lupus erythematosus. Immunity, 2001, Vol. 15, no. 3, pp. 397-408.

14. Yang Y., Han X., Sun L., Shao F., Yin Y., Zhang W. ETS Transcription factors in immune cells and immunerelated diseases. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 18, 10004. doi: 10.3390/ijms251810004.

15. You Y., Wang Z., Deng G.H., Liu Y., Hao F. Detection and functional evaluation of 262A/T and 188A/G polymorphisms of SLAM gene in patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2010, Vol. 37, no. 11, pp. 2268-2272.