Ассоциация полиморфных маркеров в генах рецепторов врожденного иммунитета с риском развития первичной надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность – это заболевание, возникающее вследствие двусторонней деструкции коры надпочечников. Наиболее часто этиологическими факторами являются аутоиммунные нарушения и инфекционные заболевания, что говорит о ключевой роли иммунной системы в развитии данной патологии. Рецепторы врожденного иммунитета являются первыми звеньями в сигнальной сети, приводящей к воспалению. Их активация приводит к запуску транскрипции генов провоспалительных цитокинов, а также интерферонов I типа, которые способствуют дальнейшему развертыванию воспалительного процесса, активируя как клетки адаптивной иммунной системы, так и врожденного иммунитета. Роль паттерн-распознающих рецепторов и интерферонов I типа ранее была показана при многих аутоиммунных патологиях, но их значение при первичной надпочечниковой недостаточности до сих пор раскрыто недостаточно. Для более широкого понимания происходящих в организме процессов, рецепторы врожденного иммунитета изучаются как на молекулярном, так и на генетическом уровнях. Таким образом, целью нашего исследования являлось изучение полиморфных маркеров в генах интерфероновых, NOD- и RIG-подобных рецепторов и их ассоциации с риском развития первичной надпочечниковой недостаточности. Для выполнения поставленной задачи нами было собрано 190 образцов венозной крови от пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью и от условно здоровых лиц. Далее биоматериал был исследован методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Было выявлено, что из шести изучаемых полиморфных маркеров (rs2257167 в гене IFNAR1, rs2229207 в гене IFNAR2, rs2075822 в гене NOD1, rs8057341 и rs3135499 в гене NOD2 и rs1990760 в гене IFIH1) предикторами риска развития первичной надпочечниковой недостаточности являются только два: rs2257167 (IFNAR1) и rs2229207 (IFNAR2). Была показана ассоциация гетерозиготных генотипов полиморфных маркеров rs2257167 (IFNAR1) и rs2229207 (IFNAR2) с риском развития патологии, а также протективная роль генотипа CC полиморфного маркера rs2257167 (IFNAR1). Полученные результаты могут быть использованы при ранней диагностике заболевания и для консультирования родственников заболевшего. Также эти данные могут способствовать лучшему пониманию патогенеза первичной надпочечниковой недостаточности и служить основой для дальнейших исследований в области персонализированной медицины. Данные маркеры могут быть также изучены в связи с тяжестью течения первичной надпочечниковой недостаточности, осложнениями, сопутствующими аутоиммунными поражениями других органов и систем, а также в связи с эффективностью проводимой терапии.

1. Ганковская Л.В., Хелминская Н.М., Молчанова Е.А., Свитич О.А. Роль факторов врожденного иммунитета в патогенезе пародонтита // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2016. № 2. С. 100-107.

2. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И. Этиологические аспекты первичной хронической надпочечниковой недостаточности // Проблемы эндокринологии, 1998. Т. 44, № 4. С. 46-51.

3. Cвитич O.А., Ганковская Л.В., Рахманова И.В., Зайцева И.А., Ганковский В.А. Ассоциация полиморфных маркеров, локализованных в 5’-нетранслируемой области гена DEFB 1, с гипертрофией аденоидных вегетаций // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2012. № 3. С. 59-62.

4. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А. Анализ распространенности и заболеваемости надпочечниковой недостаточностью в мире // Атеросклероз, 2022. Т. 18, № 4. С. 426-429.

5. Buonocore F., Achermann J.C Primary adrenal insufficiency: New genetic causes and their long-term consequences. Clin. Endocrinol., 2020, Vol. 92, no. 1, pp. 11-20.

6. Chen L., Cao S.Q., Lin Z.M., He S.J., Zuo J.P. NOD-like receptors in autoimmune diseases. Acta Pharmacol. Sin., 2021, Vol. 42, no. 11, pp. 1742-1756.

7. Ehtesham N., Alani B., Mortazavi D., Azhdari S., Kenarangi T., Esmaeilzadeh E., Pakzad B. Association of rs3135500 and rs3135499 Polymorphisms in the MicroRna-binding Site of Nucleotide-binding Oligomerization Domain 2 (NOD2) Gene with Susceptibility to Rheumatoid Arthritis. Iran. J. Allergy Asthma Immunol., 2021, Vol. 20, no. 2, pp. 178-187.

8. Esmaeilzadeh E., Saghi M., Hassani M., Davar S., Alani B., Pakzad B., Ghobakhloo S., Khosravi S., Sabet M.N. Strong association of common variants in the miRNA-binding site of NOD2 gene with clinicopathological characteristics and disease activity of systemic lupus erythematosus. Clin. Rheumatol., 2021, Vol. 40, no. 11, pp. 4559-4567.

9. Ivashkiv L.B., Donlin L.T. Regulation of type I interferon responses. Nat. Rev. Immunol., 2014, Vol. 14, no. 1, pp. 36-49.

10. Jiang J., Zhao M., Chang C., Wu H., Lu Q. Type I interferons in the pathogenesis and treatment of autoimmune diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2020, Vol. 59, no. 2 pp. 248-272.

11. Penna-Martinez M., Ramos-Lopez E., Robbers I., Kahles H., Hahner S., Willenberg H., Reisch N., Seidl C., Segni M., Badenhoop K. The rs1990760 polymorphism within the IFIH1 locus is not associated with Graves’ disease, Hashimoto’s thyroiditis and Addison’s disease. BMC Med. Genet., 2009, Vol. 4, no. 10, 126. doi:10.1186/1471-2350-10-126.

12. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell, 2010, Vol. 140, no. 6, pp. 805-820.

13. Weidinger S., Klopp N., Rummler L., Wagenpfeil S., Novak N., Baurecht H.J., Groer W., Darsow U., Heinrich J., Gauger A., Schafer T., Jakob T., Behrendt H., Wichmann H.E., Ring J., Illig T. Association of NOD1 polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol., 2005, Vol. 116, no. 1, pp. 177-184.

14. Zhang Y., Liu J., Wang C., Liu J., Lu W. Toll-like receptors gene polymorphisms in autoimmune disease. Front. Immunol., 2021, no. 12, 672346. doi: 10.3389/fimmu.2021.672346.

15. Zurawek M., Fichna M., Januszkiewicz D., Fichna P., Nowak J. Polymorphisms in the interferon-induced helicase (IFIH1) locus and susceptibility to Addison’s disease. Clin. Endocrinol., 2013, Vol. 78, no. 2, pp. 191-196.