ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПОТЕНЦИАЛ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИИ

Резюме

Цель работы: обобщение существующих результатов в противоопухолевой РНКи-терапии, а также выделение роли миРНК как ремодулятора иммунного ответа при онкологических заболеваниях.

Материалы и методы: литературный обзор включает в себя анализ научных работ из баз данных PubMed, Embase, eLIBRARY, «КиберЛенинка» и Web of Science, CNKI и MEDLINE

Результаты: рак – одна из наиболее актуальных проблем глобального здравоохранения на сегодняшний день. Значимость настоящей проблемы обуславливается иммунной толерантностью опухолей, их лекарственной резистентностью, а также рядом ограничений в использовании традиционных методов лечения. Подходов на основе РНК-интерференции (РНКи), в реализации которых могут быть применены молекулы малых интерферирующих РНК (миРНК), могут предложить перспективную терапевтическую тактику, которая будет сочетать в себе выраженный иммуномодулирующий эффект и целевое подавление экспрессии генов, важных для опухолевого роста. РНКи опосредованное ингибирование регуляторных опухолевых путей (PI3K/AKT, Wnt/β-катенин), позволит нарушить пролиферацию и метастазирование новообразования, параллельно мобилизуя противоопухолевый иммунитет через стимуляцию Toll-подобных рецепторов (TLR7/8), созревание дендритных клеток и инфильтрацию в опухоль цитотоксических Т-лимфоцитов. Ряд проведенных исследований демонстрирует потенциал применения миРНК в терапии опухолевых заболеваний, который заключается в изменении фенотипа опухолеассоциированных макрофагов, снижении продукции противовоспалительных цитокинов, а также в стимуляции блокады иммунных контрольных точек. Исследование подобного подхода на модели in vivo в лабораторных условиях приводило к уменьшению объёма меланомы, опухолей молочной железы и гепатоцеллюлярной карциномы до 5 раз, подавлению метастазирования и повышению общей выживаемости.

Выводы: рак остается одной из наиболее значимых проблем современной медицины, характеризующейся высокой смертностью, сложными механизмами иммунной толерантности и частым возникновением резистентности к существующим терапевтическим подходам. Несмотря на прогресс в современной онкоиммунологии, использование ингибиторов контрольных точек и таргетных противоопухолевых средств, эффективность настоящих подходов ограничена иммуносупрессивным окружением опухоли, гетерогенностью злокачественных клеток, побочными эффектами и токсичностью самих лекарственных средств. В контексте этого, РНК-интерференция является многообещающим подходом, который способен решить одновременно несколько ключевых задач онкоиммунологии, таких как подавление экспрессии критических онкогенов; блокировка опухолевых сигнальных путей, ответственных за опухолевую пролиферацию, инвазию, выживаемость; а также запуск каскада реакций иммуномодуляции, что будет приводить к активации врожденного иммунитета. Двойной эффект РНК-интерференции, который заключается в прямом воздействии на опухолевые клетки и иммунной модуляции опухолевой среды – делает РНКи прекрасным инструментом для преодоления опухолевой иммунотолерантности и обеспечения прямого цитотоксического противоопухолевого эффекта.

1. А. З. Хашукоева, О. А. Свитич, Э. А. Маркова. Фотодинамическая терапия - противовирусная терапия? История вопроса. Перспективы применения. Лазерная медицина. (2012), 16:63–67. Khashukoeva A.Z., Svitich O.A., Markova E.A. PHOTODYNAMIC THERAPY - ANTIVIRAL THERAPY? HISTORY OF THE QUESTION. PERSPECTIVES. Laser medicine (2012), 16:63-67..

2. Свитич О.А., Филина А.Б., Давыдова Н.В., Ганковская Л.В., Зверев В.В. РОЛЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПРОЦЕССЕ ОПУХОЛЕОБРАЗОВАНИЯ. Медицинская иммунология. (2018), 20151-162. A., Svitich & Filina, A. & Davydova, N. & Gankovskaya, L. & Zverev, V.. (2018). The role of innate immunity factors in tumorigenesis process. Medical Immunology (Russia). (2018), 20:151-162. DOI:10.15789/1563-0625-2018-2-151-162

3. Agrawal N., et al. RNA interference: biology, mechanism, and applications. Microbiol Mol Biol Rev. 2003, Vol. 67, no. 4, pp. 657–685. DOI: 10.1128/MMBR.67.4.657-685.2003

4. Ameh T., Sayes C.M. The potential exposure and hazards of copper nanoparticles: A review. Environ Toxicol Pharmacol. 2019, pp. 71:103220. DOI: 10.1016/j.etap.2019.103220

5. Brugarolas J., Obara G., Beckermann K.E., Rini B., Lam E.T., Hamilton J., Schluep T., Yi M., Wong S., Mao Z.L., Gamelin E., Tannir N.M. A First-in-Human Phase 1 Study of a Tumor-Directed RNA-Interference Drug against HIF2α in Patients with Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2024, Vol. 30, no. 11, pp. 2402-2411 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3029

6. Buyukgolcigezli I., Tenekeci A.K., Sahin I.H. Opportunities and Challenges in Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: A New Era for Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2025. Vol. 17, no. 6, pp. 958. DOI: 10.3390/cancers17060958

7. Che Z., Wang W., Zhang L., Lin Z. Therapeutic strategies targeting CD47-SIRPα signaling pathway in gastrointestinal cancers treatment. J Pharm Anal. 2025, Vol. 15, no. 1, pp. 101099. • DOI: 10.1016/j.jpha.2024.101099

8. Chen M.Y., Zheng W.Y., Liu Y.F., Li X.H., Lam M.I., Su Z., Cheung T., Ungvari G.S., Tang L., Ng C.H., Zhang Q., Xiang Y.T.. Global prevalence of poor sleep quality in cancer patients: A systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry., 2024, Vol. 87, pp. 92-102. • DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2023.12.004

9. Chowaniec H., Ślubowska A., Mroczek M., Borowczyk M., Braszka M., Dworacki G., Dobosz P., Wichtowski M. New hopes for the breast cancer treatment: perspectives on the oncolytic virus therapy. Front Immunol. 2024, pp. 15:1375433. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1375433

10. Chung H.W., Lim J.B. Role of the tumor microenvironment in the pathogenesis of gastric carcinoma. World J Gastroenterol. 2014, Vol. 20, no. 7, pp. 1667-80. DOI: 10.3748/wjg.v20.i7.1667

11. Cuiffo B., Maxwell M., Yan D., Guemiri R., Boone A., Bellet D., Rivest B., Cardia J., Robert C., Fricker S.P. Self-delivering RNAi immunotherapeutic PH-762 silences PD-1 to generate local and abscopal antitumor efficacy. Front Immunol. 2024, Vol. 4, pp. 15:1501679. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1501679

12. Curigliano G., Cardinale D., Dent S., Criscitiello C., Aseyev O., Lenihan D., Cipolla C.M. Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin., 2016, Vol. 66, no. 4, pp. 309-25. DOI: 10.3322/caac.21341

13. De Grado A., Cencini F., Priori A. Neurology of cancer immunotherapy. Neurol Sci., 2023, Vol. 44, no. 1, pp. 137-148. DOI: 10.1007/s10072-022-06297-0

14. Fernandez-Alarcon J., Cladera M.A., Rodriguez-Camenforte N., Sitia G., Guerra-Rebollo M., Borros S., Fornaguera C. Regulation of mitochondrial apoptosis via siRNA-loaded metallo-alginate hydrogels: A localized and synergistic antitumor therapy. Biomaterials. 2025, pp. 318:123164. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123164

15. Forsbach A., Nemorin J.G., Montino C., Müller C., Samulowitz U., Vicari A.P., Jurk M., Mutwiri G.K., Krieg A.M., Lipford G.B., Vollmer J. Identification of RNA sequence motifs stimulating sequence-specific TLR8-dependent immune responses. J Immunol. 2008, Vol. 180, no. 6, pp. 3729-38. DOI: 10.4049/jimmunol.180.6.3729

16. Fu Z., Li S., Han S., Shi C., Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022, Vol. 7, no. 1, pp.93. DOI: 10.1038/s41392-022-00947-7

17. Gao Y., Li A., Li Y., Guo H., He L., Li K., Shcharbin D., Shi X., Shen M. Dendrimer/Copper(II) Complex-Mediated siRNA Delivery Disrupts Lactate Metabolism to Reprogram the Local Immune Microenvironment against Tumor Growth and Metastasis. Biomacromolecules. 2024 Vol. 25, no. 12, pp. 7995-8005. DOI: 10.1021/acs.biomac.4c01249

18. Goodchild A., Nopper N., King A., Doan T., Tanudji M., Arndt G.M., Poidinger M., Rivory L.P., Passioura T. Sequence determinants of innate immune activation by short interfering RNAs. BMC Immunol. 2009, pp.10-40. DOI: 10.1186/1471-2172 10-40

19. Goradel N.H., Baker A.T., Arashkia A., Ebrahimi N., Ghorghanlu S., Negahdari B. Oncolytic virotherapy: Challenges and solutions. Curr Probl Cancer. 2021. Vol. 45, no. 1, pp. 100639. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2020.100639

20. Hoover E.C., Day E.S. Antibody/siRNA Nanocarriers Against Wnt Signaling Suppress Oncogenic and Stem-Like Behavior in Triple-Negative Breast Cancer Cells. J Biomed Mater Res A. 2025 Vol. 113, no. 1. DOI: 10.1002/jbm.a.37867

21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06424301?cond=siRNA&rank=4&page=1&limit=10

22. Hu Y., Zhou T., Cai P., He Z. Neoantigens: new hope for cancer therapy. Front Oncol. 2025. pp. 15:1531592. DOI: 10.3389/fonc.2025.1531592

23. Huang K.W., Hsu F.F., Qiu J.T., Chern G.J., Lee Y.A., Chang C.C., Huang Y.T., Sung Y.C., Chiang C.C., Huang R.L., Lin C.C., Dinh T.K., Huang H.C., Shih Y.C., Alson D., Lin C.Y., Lin Y.C., Chang P.C., Lin S.Y., Chen Y. Highly efficient and tumor-selective nanoparticles for dual-targeted immunogene therapy against cancer. Sci Adv. 2020 Vol. 6, no. 3. DOI: 10.1126/sciadv.aax5032

24. Janjigian Y.Y., Shitara K., Moehler M., Garrido M., Salman P., Shen L. et al.. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (Checkmate 649): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet., Vol. 398., pp. 27–40. DOI: 10.1016/S01406736(21)00797-2

25. Ji Y., Yang X., Li J., Lu Z., Li X., Yu J., Li N. IL-22 promotes the migration and invasion of gastric cancer cells via IL-22R1/AKT/MMP-9 signaling. Int J Clin Exp Pathol. 2014, Vol. 7, no. 7, pp. 3694-703. PMCID: PMC4128980

26. Jiang R., Wang H., Deng L., Hou J., Shi R., Yao M., Gao Y., Yao A., Wang X., Yu L., Sun B. IL-22 is related to development of human colon cancer by activation of STAT3. BMC Cancer. 2013, pp. 13:59. DOI: 10.1186/1471-2407-13-59

27. Jin K.T., Du W.L., Liu Y.Y., Lan H.R., Si J.X., Mou X.Z. Oncolytic Virotherapy in Solid Tumors: The Challenges and Achievements. Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, no. 4, pp.588. DOI: 10.3390/cancers13040588

28. Jin Y., Zhang B., Li J., Guo Z., Zhang C., Chen X., Ma L., Wang Z., Yang H., Li Y., Weng Y., Huang Y., Yan X., Fan K. Bioengineered protein nanocarrier facilitating siRNA escape from lysosomes for targeted RNAi therapy in glioblastoma. Sci Adv. 2025, Vol. 11, no. 8. DOI: 10.1126/sciadv.adr9266

29. Jurk M., Chikh G., Schulte B., Kritzler A., Richardt-Pargmann D., Lampron C., Luu R., Krieg A.M., Vicari A.P., Vollmer J. Immunostimulatory potential of silencing RNAs can be mediated by a non-uridine-rich toll-like receptor 7 motif. Nucleic Acid Ther. Vol. 21, no. 3, pp. 201-14. DOI: 10.1089/nat.2011.0298

30. Kabilova T.O., Sen'kova A.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Zenkova M.A., Vlassov V.V., Chernolovskaya E.L. Antitumor and Antimetastatic Effect of Small Immunostimulatory RNA against B16 Melanoma in Mice. PLoS One. 2016 Vol. 11, no. 3. DOI: 10.1371/journal.pone.0150751

31. Kim K., Kim G., Kim J.Y., Yun H.J., Lim S.C., Choi H.S. Interleukin-22 promotes epithelial cell transformation and breast tumorigenesis via MAP3K8 activation. Carcinogenesis. 2014, Vol. 35, no. 6, pp.1352-61. DOI: 10.1093/carcin/bgu044

32. Krummen M., Balkow S., Shen L., Heinz S., Loquai C., Probst H.C., Grabbe S. Release of IL-12 by dendritic cells activated by TLR ligation is dependent on MyD88 signaling, whereas TRIF signaling is indispensable for TLR synergy. J Leukoc Biol. Vol. 88, no. 1, pp. 189-99. DOI: 10.1189/jlb.0408228

33. Kythreotou A., Siddique A., Mauri F.A., Bower M., Pinato D.J. PD-L1. J Clin Pathol. 2018 Vol. 71, no. 3, pp. 189-194. DOI: 10.1136/jclinpath-2017-204853

34. Lan T., Wei Z., He Y., Wan S., Liu L., Cheng B., Li R., Chen H., Liu G., Meng Z. Immunostimulatory siRNA with a uridine bulge leads to potent inhibition of HBV and activation of innate immunity. Virol J. 2021 Vol. 18, no. 1, pp. 37. DOI: 10.1186/s12985-021-01509-z

35. Liu Y., Li C., Lu Y., Liu C., Yang W. Tumor microenvironment-mediated immune tolerance in development and treatment of gastric cancer. Front Immunol., 2022, Vol. 13:1016817. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1016817

36. Mami-Chouaib F., Blanc C., Corgnac S., Hans S., Malenica I., Granier C., Tihy I., Tartour E. Resident memory T cells, critical components in tumor immunology. J Immunother Cancer. 2018, Vol. 6, no. 1, pp. 87. DOI: 10.1186/s40425-018-0399-6

37. Mao B., Wang F., Zhang J., Li Q., Ying K. Long non-coding RNA human leucocyte antigen complex group-18 HCG18 (HCG18) promoted cell proliferation and migration in head and neck squamous cell carcinoma through cyclin D1-WNT pathway. Bioengineered. 2022 Vol. 13, no. 4, pp. 9425-9434. DOI: 10.1080/21655979.2022.2060452

38. Mattiuzzi C., Lippi G.. Current Cancer Epidemiology. J Epidemiol Glob Health., 2019, Vol. 9, no. 4, pp. 217-222. DOI: 10.2991/jegh.k.191008.001.

39. Mocellin S., Pasquali S., Rossi C.R., Nitti D. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2010 Vol. 102, pp. 7, pp. 493-501. DOI: 10.1093/jnci/djq009

40. Orditura M., Galizia G., Sforza V., Gambardella V., Fabozzi A., Laterza M.M., Andreozzi F., Ventriglia J., Savastano B., Mabilia A., Lieto E., Ciardiello F., De Vita F. Treatment of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2014, Vol. 20, no. 7, pp. 1635-49. DOI: 10.3748/wjg.v20.i7.1635

41. Oura K., Morishita A., Tani J., Masaki T. Tumor Immune Microenvironment and Immunosuppressive Therapy in Hepatocellular Carcinoma: A Review. Int J Mol Sci. 2021 Vol. 22, no. 11, pp. 5801. DOI: 10.3390/ijms22115801

42. Pautier P., Motte-Rouge T., Lécuru F., Classe J.M., Ferron G., Floquet A., Kurtz J.E., Freyer G., Hardy-Bessard A.C. Prise en charge médicale de la récidive du cancer épithélial de l'ovaire: Medical management of recurrent epithelial ovarian cancer. Bull Cancer. 2021, Vol. 108, no. 9, pp. 22-32. DOI: 10.1016/S0007-4551(21)00584-1

43. Pereyra L., Schlottmann F., Steinberg L., Lasa J. Colorectal Cancer Prevention: Is Chat Generative Pretrained Transformer (Chat GPT) ready to Assist Physicians in Determining Appropriate Screening and Surveillance Recommendations? J Clin Gastroenterol. 2024 Vol. 58, no. 10, pp. 1022-1027. DOI: 10.1097/MCG.0000000000001979

44. Petanidis S., Anestakis D., Argyraki M., Hadzopoulou-Cladaras M., Salifoglou A. Differential expression of IL-17, 22 and 23 in the progression of colorectal cancer in patients with K-ras mutation: Ras signal inhibition and crosstalk with GM-CSF and IFN-γ. PLoS One. 2013 Vol.8, no. 9. DOI: 10.1371/journal.pone.0073616

45. Pradhan P., Qin H., Leleux J.A., Gwak D., Sakamaki I., Kwak L.W., Roy K. The effect of combined IL10 siRNA and CpG ODN as pathogen-mimicking microparticles on Th1/Th2 cytokine balance in dendritic cells and protective immunity against B cell lymphoma. Biomaterials. 2014, Vol. 35, no. 21, pp. 5491-504. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.03.039

46. Ren Q., Tian T., Wang B., Pan J., Huang Y., Zhong L., Wang Y., Wang X., Huang X. UVA-responsive Fe₃O₄@ZnO nanocarrier grafted with anti-EGFR antibody for precision delivery of Nrf2-siRNA and brusatol: A novel platform for integrated photodynamic, gene, and chemotherapy. Int J Biol Macromol. 2025, Vol. 305, pp. 141153. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2025.141153

47. Saraiva M., O'Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nat Rev Immunol. 2010, Vol. 10, no. 3, pp. 170-81. DOI: 10.1038/nri2711

48. Sawyer K., Leahy S., Wood K.D. Progress with RNA Interference for the Treatment of Primary Hyperoxaluria. / K. Sawyer, S. Leahy, K.D. Wood. //. BioDrugs. – 2022. Vol. 36, no. 4, pp. 437-441 DOI: 10.1007/s40259-022-00539-5

49. Sioud M. Induction of inflammatory cytokines and interferon responses by double-stranded and single-stranded siRNAs is sequence-dependent and requires endosomal localization. J Mol Biol. 2005, Vol. 348, no. 5, pp. 1079-90. DOI: 10.1016/j.jmb.2005.03.013

50. Старостина Е.В., Низоленко Л.Ф., Карпенко Л.И., Ильичев А.A. Противораковые мРНК-вакцины на основе неоантигенов. Сибирский онкологический журнал. (2024), 23:149-158. Starostina E.V., Nizolenko L.F., Karpenko L.I., Ilyichev A.A. Antitumor mRNA vaccines based on neoantigens. Siberian journal of oncology. 2024, Vol. 23, no. 6, pp. 149-158. DOI: 10.21294/1814-4861-2024-23-6-149-158

51. Strashilov S., Yordanov A. Aetiology and Pathogenesis of Cutaneous Melanoma: Current Concepts and Advances. Int J Mol Sci. 2021 Vol. 22, no. 12, pp. 6395. DOI: 10.3390/ijms22126395

52. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A. et al.. Global cancer statistics 2020: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin., Vol. 71, no. 3, pp. 209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

53. Taghavi-Farahabadi M., Mahmoudi M., Mojtabavi N., Noorbakhsh F., Ghanbarian H., Koochaki A., Hashemi S.M., Rezaei N. Enhancing the anti-tumor activity and reprogramming M2 macrophages by delivering siRNAs against SIRPα and STAT6 via M1 exosomes and combining with anti-PD-L1. Life Sci. 2025 pp. 361:123311. DOI: 10.1016/j.lfs.2024.123311

54. Terwoord J.D., Beyer A.M., Gutterman D.D. Endothelial dysfunction as a complication of anti-cancer therapy. Pharmacol Ther., 2022, Vol. 237. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108116

55. Valenzuela R.A., Suter S.R., Ball-Jones A.A., Ibarra-Soza J.M, Zheng Y., Beal P.A. Base modification strategies to modulate immune stimulation by an siRNA. Chembiochem. 2015, Vol. 16, no. 2, pp. 262-7. DOI: 10.1002/cbic.201402551

56. Van Cutsem E., Bang Y-J., Feng-yi F., Xu J.M., Lee K-W., Jiao S-C. et al. Her2 screening data from toga: Targeting Her2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer., Vol. 18, no. 3, pp. 476–84. • DOI: 10.1007/s10120-014-0402-y

57. Vivier E., Spits H., Cupedo T. Interleukin-22-producing innate immune cells: new players in mucosal immunity and tissue repair? Nat Rev Immunol. 2009 Vol. 9, no. 4, pp. 229-34. DOI: 10.1038/nri2522

58. Wudhikarn K., Perales M.A. Infectious complications, immune reconstitution, and infection prophylaxis after CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy. Bone Marrow Transplant., 2022, Vol. 57, no. 10, pp. 1477-1488. • DOI: 10.1038/s41409-022-01756-w

59. Xu X., Tang Y., Guo S., Zhang Y., Tian Y., Ni B., Wang H. Increased intratumoral interleukin 22 levels and frequencies of interleukin 22-producing CD4+ T cells correlate with pancreatic cancer progression. Pancreas. 2014 Vol. 43, no. 3, pp. 470-7. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000055

60. Zhang S., Peng S. Copper-Based biomaterials for anti-tumor therapy: Recent advances and perspectives. Acta Biomater. 2025, Vol. 193, pp. 107-127. DOI: 10.1016/j.actbio.2025.01.014

61. Zhao J., Cui X., Zhan Q., Zhang K., Su D., Yang S., Hong B., Wang Q., Ju J., Cheng C., Li C., Wan C., Wang Y., Zhou J., Kang C. CRISPR-Cas9 library screening combined with an exosome-targeted delivery system addresses tumorigenesis/TMZ resistance in the mesenchymal subtype of glioblastoma. Theranostics. 2024 Vol. 14, no. 7, pp. 2835-2855. DOI: 10.7150/thno.92703

62. Zhou J., Li Y., Jiang X., Xin Z., Liu W., Zhang X., Zhai Y., Zhang Z., Shi T., Xue M., Zhang M., Wu Y., Chu Y., Wang S., Jin X., Zhu W., Gao J. PD-L1 siRNA incorporation into a cationic liposomal tumor mRNA vaccine enhances cytotoxic T cell activation and prevents immune evasion. Mater Today Bio. 2025, pp. 31:101603. DOI: 10.1016/j.mtbio.2025.101603