МЕЖГЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА, ИНТЕРЛЕЙКИНА 17 И ОСТЕОПРОТЕГЕРИНА В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА У РУССКОГО НАСЕЛЕНИЯ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ

Резюме

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное аутоиммунное заболевание, которое поражает преимущественно мелкие суставы, вызывая стойкую боль, утрату функции и снижение качества жизни пациентов. Патологический процесс характеризуется персистирующим синовиальным воспалением, разрушением хряща и субхондральной кости, а также экстраартикулярными проявлениями, затрагивающими сердечно-сосудистую, лёгочную и нервную системы. Ключевое звено патогенеза составляет дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, среди которых особое место занимают фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкины IL-17A и IL-17F, а также остеопротегерин (TNFRSF11B), регулирующий дифференцировку остеокластов.

Настоящее исследование было направлено на оценку вклада полиморфизмов генов TNFA, IL-17A, IL-17F и TNFRSF11B в индивидуальную восприимчивость к РА у представителей русского населения Челябинской области. Мы предположили, что не отдельные однонуклеотидные вариации, а их совокупные многолокусные комбинации вносят основной вклад в развитие заболевания. Поэтому особое внимание уделялось поиску межгенных взаимодействий, которые остаются недооценёнными в традиционных ассоциационных исследованиях.

Генотипирование проводилось методом ПЦР. Для анализа использован алгоритм сокращения многофакторной размерности (MDR), позволяющий формировать прогностические модели на базе классификации «случай–контроль» и оценивать устойчивость результатов посредством десятикратной перекрёстной проверки, а также тестирования перестановками.

Алгоритм выявил три наиболее информативные комбинации, включающие от четырёх до шести SNP, каждая из которых демонстрировала статистическую значимость и высоким коэффициентом точности предсказания. При этом значения согласованности в перекрёстной валидации превышали 9/10, что свидетельствует о высокой воспроизводимости моделей.

Полученные результаты подтверждают, что комплексный анализ многолокусных генотипов обладает более высокой информативностью, чем рассмотрение отдельных маркеров, и может использоваться для стратификации пациентов по риску, ранней диагностики и разработки персонализированных профилактических стратегий при помощи таргетных антицитокиновых терапий. Дальнейшие исследования подтвердят эти выводы на более крупных выборках.

1. Вавилин В. А. Роль полиморфных вариантов генов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 в развитии органотоксических эффектов химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина. Вавилин В. А., Горева О. Б., Шебуняева Я. Ю., Макарова С. И., Войтко М. С., Гришанова А. Ю., Поспелова Т. И. // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2024;(1):31–43. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2024-1-31-43. EDN: QMEJLP Vavilin V. A. The role of polymorphic variants of the CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 and CYP2D6 genes in the development of genotoxic effects of chemotherapy in patients with Hodgkin's lymphoma. Vavilin V. A., Goreva O. B., Shebunyaeva Ya. Yu., Makarova S. I., Voitko M. S., Grishanova A. Yu., Pospelova T. I. // Pharmacogenetics and pharmacogenomics. 2024;(1):31–43. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2024-1-31-43. EDN: QMEJLP https://www.pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/jour/article/view/281

2. Зиядуллаев Ш.Х. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ. Зиядуллаев Шухрат Худойбердиевич, Ташкенбаева Элеонора Негматовна, Киреев Вадим Владимирович, Суяров Акрам Амиркулович // Вестник экстренной медицины. 2020. №5. ZIYADULLAEV S. H. IMMUNOLOGICAL MARKERS OF systemic inflammation in rheumatoid arthritis. Ziyadullaev Shukhrat Khudoiberdievich, Ashenbayeva Eleonora Negmatovna, Kireev Vadim Vladimirovich, Suyarov Akram Amirkulovich // Bulletin of Emergency Medicine. 2020. №5. https://cyberleninka.ru/article/n/immunologicheskie-markery-sistemnogo-vospaleniya-pri-revmatoidnom-artrite

3. Игнатенко Г.А. Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе постменопаузального остеопороза. Игнатенко Г.А., Немсадзе И.Г., Мирович Е.Д., Чурилов А.В., Майлян Э.А., Глазков А.Э., Румянцева З.С. // Медицинский вестник Юга России. 2020;11(2):6-18. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18.

4. Ignatenko G.A. The role of cytokines in bone remodeling and the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. Ignatenko G.A., Nemsadze I.G., Mirovich E.D., Churilov A.V., Mailyan E.A., Glazkov A.E., Rumyantseva Z.S. // Medical Bulletin of the South of Russia. 2020;11(2):6-18. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18. https://www.medicalherald.ru/jour/article/view/1062

5. Костарева О.С. Интерлейкин-17: функциональные и структурные особенности; использование в качестве терапевтической мишени //Успехи биологической химии. – 2019. – Т. 59. – С. 393-418

6. Kostareva O.S. Interleukin-17: functional and structural features; use as a therapeutic target //Advances in biological chemistry. – 2019. – Vol. 59. – pp. 393-418 https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5661

7. Лебедь Т. Л., Жур Н. В., Шепелевич Н. В. Снижение многофакторной размерности (MDR-анализ) в генетических исследованиях // Российский журнал информационных технологий в спорте. 2024. № 3. с. 16-21. DOI: https://doi.org/10.62105/2949-6349-2024-1-3-16-21. Lebed T. L., Zhur N. V., Shepelevich N. V. Reduction of multifactorial dimension (MDR analysis) in genetic research // The Russian Journal of Information Technologies in Sports. 2024. No. 3. pp. 16-21. DOI: https://doi.org/10.62105/2949-6349-2024-1-3-16-21 . https://cyberleninka.ru/article/n/mnogofaktornoe-snizhenie-razmernosti-mdr-analiz-v-geneticheskih-issledovaniyah

8. Рыкунова А.Я., Зверев Я.Ф. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2024. Т. 68. № 4. С. 59–70.;

9. Rykunova A.Ya., Zverev Ya.F. Modern concepts of the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Pathological physiology and experimental therapy. 2024. Vol. 68. No. 4. pp. 59-70.; https://pfiet.ru/article/view/5520

10. Сташкевич Д.С. Расширенные гаплотипы на основе редких однонуклеотидных полиморфизмов TNFA и HLA DRB1 в ассоциации с ревматоидным артритом / Д. С. Сташкевич, Е. Б. Хромова, И. В. Девальд [и др.] // Российский иммунологический журнал. – 2021. – Т. 24, № 4. – С. 555-562. – DOI 10.46235/1028-7221-1053-EHB. – EDN RJPHLG. Stashkevich D.S. Expanded haplotypes based on rare single nucleotide polymorphisms TNF A and HLA DRB1 in association with rheumatoid arthritis / D. S. Stashkevich, E. B. Khromova, I. V. Dewald [et al.] // Russian Journal of Immunology. – 2021. – Vol. 24, No. 4. – pp. 555-562. – DOI 10.46235/1028-7221-1053-EHB. – EDN RJPHLG. https://medj.rucml.ru/journal/45562d525553494d4d554e2d41525449434c452d31303533

11. Шмелькова Д.М. Однонуклеотидный полиморфизм il-17F как возможный биомаркер ревматоидного артрита в русской популяции Челябинской области и его неравновесное сцепление с IL-17A. Д.М. Шмелькова, Д.С. Сташкевич, Т.А. Суслова, И.В. Девальд // Российский иммунологический журнал. – 2024. – Т. 27, № 3. – С. 523-530. – DOI 10.46235/1028-7221-16775-SNP. – EDN HQNIIV.; Shmelkova D.M. Single nucleotide polymorphism of il-17F as a possible biomarker of rheumatoid arthritis in the Russian population of the Chelyabinsk region and its nonequilibrium coupling with IL-17A. D.M. Shmelkova, D.S. Stashkevich, T.A. Suslova, I.V. Devald // Russian Immunological Journal. – 2024. – Vol. 27, No. 3. – S. 523-530. – DOI 10.46235/1028-7221-16775-SNP. – EDN HQNIIV.; https://www.researchgate.net/publication/384346468_Single_nucleotide_polymorphism_of_IL-17F_as_a_possible_biomarker_of_rheumatoid_arthritis_in_the_Russian_population_of_the_Chelyabinsk_Region_and_its_non-equilium_linkage_with_IL-17A

12. Шмелькова Д.М. Полиморфизм T7488C гена интерлейкина 17F – генетический предиктор ревматоидного артрита. Д.М. Шмелькова, Д.С. Сташкевич, Т.А. Суслова, И.В. Девальд // Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и трансфузиологии : материалы Научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 28-29 марта, 2024. – Санкт-Петербург, 2024. – С. 155.;

13. Shmelkova D.M. Polymorphism T7488C of the interleukin 17F gene is a genetic predictor of rheumatoid arthritis. D.M. Shmelkova, D.S. Stashkevich, T.A. Suslova, I.V. Dewald // Clinical laboratory diagnostics in hematology and transfusiology : proceedings of a scientific and practical conference with international participation, St. Petersburg, March 28-29, 2024. – St. PetersburgPetersburg, 2024. – p. 155.; -

14. Чумачёва Ю.В. Однонуклеотидный полиморфизм остеопротегерина как возможный биомаркер ревматоидного артрита в башкирской популяции Челябинской области. Ю.В. Чумачева, Д.С. Сташкевич, И.В. Девальд, Т.А. Суслова // Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 4. – С. 521-526. – DOI 10.46235/1028-7221-13964-SNP. – EDN HWJZAY.; Chumicheva Yu.V. Single nucleotide polymorphism of osteoprotegerin as a possible biomarker of rheumatoid arthritis in the Bashkir population of the Chelyabinsk region. Yu.V. Chumicheva, D.S. Stashkevich, I.V. Devald, T.A. Suslova // Russian Journal of Immunology. – 2023. – Vol. 26, No. 4. – pp. 521-526. – DOI 10.46235/1028-7221-13964-SNP. – EDN HWJZAY.; https://www.researchgate.net/publication/374129453_Single_nucleotide_polymorphism_of_osteoprotegerin_as_a_possible_biomarker_of_rheumatoid_arthritis_in_Bashkir_population_of_Chelyabinsk_region

15. Юрова К.А. Клеточно-молекулярные аспекты воспаления, ангиогенеза и остеогенеза. К.А. Юрова, О.Г. Хазиахматова, В.В. Малащенко, И.К. Норкин, П.А. Иванов, И.А. Хлусов, Е.О. Шунькин, Н.М. Тодосенко, Е.С. Мелащенко, Л.С. Литвинова // Краткий обзор. Цитология, 2020, T. 62, № 5, стр. 305-315. https://doi.org/10.31857/S0041377120050090.;

16. Yurova K.A. Cellular and molecular aspects of inflammation, angiogenesis and osteogenesis. K.A. Yurova, O.G. Khaziakhmetova, V.V. Malashenko, I.K. Norkin, P.A. Ivanov, I.A. Khlusov, E.O. Shunkin, N.M. Todosienko, E.S. Melashchenko, L.S. Litvinova // A brief overview. Cytology, 2020, T. 62, No. 5, pp. 305-315. https://doi.org/10.31857/S0041377120050090 .; https://sciencejournals.ru/view-article/?j=citolog&y=2020&v=62&n=5&a=Citolog2005009YurovaI

17. Gaffen S.L. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol., 2009, Vol. 9,pp. 556-567.; - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19575028/

18. Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N., Suzuki S., Matsukura S., Kokubu F., Maeda Y., Fukui Y., Konno S., Huang S.-K., Nishimura M., Adachi M. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity. J Allergy Clin. Immunol., 2006, Vol. 117, pp. 795-801. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16630936/

19. Nava-Valdivia, Cesar & Saldaña, Miriam & Corona-Sanchez, E. & Murillo-Vazquez, J. & Morán Moguel, Maria & Salazar-Páramo, Mario & Perez-Guerrero, Edsaul & Vázquez-Villegas, María & Bonilla-Lara, D. & Rocha-Muñoz, Alberto & Martín Márquez, Beatriz & Sandoval García, Flavio & Martínez-García, Erika & Fajardo, Nicte & Ponce-Guarneros, J. & Ramirez-Villafaña, Melissa & Alcaraz-Lopez, M. & Gonzalez-Lopez, Laura & Gamez-Nava, Jorge. (2017). Polymorphism rs2073618 of the TNFRSF11B (OPG) Gene and Bone Mineral Density in Mexican Women with Rheumatoid Arthritis. Journal of Immunology Research. 2017. 1-8. 10.1155/2017/7680434. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28758134/