Роль полиморфизма гена HLA-G в формировании патологии в системе “мать – плод”

В настоящее время обсуждается связь полиморфных вариантов гена HLA-G с разными осложнениями беременности (неудачи после экстракорпорального оплодотворения, преэклампсией, спонтанными выкидышами). Однако результаты исследований отличаются у женщин разных популяций. Остается неизвестным, могут ли материнские аллели HLA-G контролировать врожденные пороки развития (ВПР) у плода. Изучали роль полиморфизма гена HLA-G в формировании патологии в системе «мать – плод» на примере невынашивания беременности (НБ) и ВПР у плода. Обследованы 461 женщина с репродуктивной патологией в системе «мать – плод» и 407 здоровых и фертильных женщин, родивших 1-2 детей и не имеющих патологичной беременности в анамнезе (группа контроль). В группу НБ была включена 151 женщина с привычными выкидышами до 20 недель беременности (min = 2; max = 6). Группу ВПР составили 310 женщин с врожденными пороками развития у плода. Диагноз ВПР был поставлен в соответствии с МКБ-10 (Q00-Q99). Все обследуемые женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании. Локусы rs41551813, rs12722477 и rs41557518 гена HLA-G типировали методом асимметричной ПЦР в режиме реального времени. Полиморфизм 14 bp Ins/Del HLA-G (rs66554220) определяли с помощью электрофоретического разделения продуктов амплификации. Наше исследование показало, что полиморфные сайты rs41557518 и rs66554220 HLA-G были неравновесно сцепленными (D’ = 0,808 (r = 0,017), χ² = 14,67, d(f) = 3, p = 0,002). Выявлена единственная высоко значимая ассоциация аллеля 110Ile HLA-G с риском НБ у женщин (OR = 3,03 (1,97-4,64), p_cor < 0,0006), сохранившаяся после статистической коррекции. Ассоциации полиморфных локусов rs41551813, rs41557518 и rs66554220 гена HLA-G с НБ не обнаружены. Изучаемые полиморфные локусы HLA-G у матери не были связаны с риском ВПР у плода. По-видимому, роль отдельных полиморфных локусов HLA-G при формировании ВПР у плода может быть минимальной. Ассоциация аллеля 110Ile (HLA-G*01:04) с НБ у женщин, вероятно, связана с его рецессивными эффектами при локальном воспалении.

1. Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Нерсесян С.Л., Оленникова Р.В., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Изучение связи полиморфизма гена HLA-G, внутриматочной инфекции и невынашивания беременности у женщин // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 2. С. 347-358. doi: 10.15789/1563-0625-SOR-2155.

2. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности // Акушерство и гинекология, 2012. № 1. С. 128-136.

3. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T., Odem R.R., Branch D.W., Scott J.R., Schreiber J.R., Ober C. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Mol. Hum. Reprod., 2001, Vol. 7, no. 12, pp. 1167-1172.

4. Arnaiz-Villena A., Juarez I., Suarez-Trujillo F., López-Nares A., Vaquero C., Palacio-Gruber J., Martin-Villa J.M. HLA-G: Function, polymorphisms and pathology. Int. J. Immunogenet., 2021, Vol. 48, no. 2, pp. 172-192.

5. Carlini F., Picard C., Garulli C., Piquemal D., Roubertoux P., Chiaroni J., Chanez P., Gras D., Di Cristofaro J. Bronchial epithelial cells from asthmatic patients display less functional HLA-G isoform expression. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 6. doi: 10.3389/fimmu.2017.00006.

6. Castelli E.C., Mendes-Junior C.T., Deghaide N.H.S., de Albuquerque R.S., Muniz Y.C.N., Simões R.T., Carosella E.D., Moreau P., Donadi E.A. The genetic structure of 3’untranslated region of the HLA-G gene: polymorphisms and haplotypes. Genes Immun., 2010, Vol. 11, no. 2, pp. 134-141.

7. Cristofaro J.D., Reynaud-Gaubert M.,Carlini F., Roubertoux P., Loundou A., Basire A., Frassati C., Thomas P., Gomez C., Picard C. HLA-G*01:04~UTR3 Recipient Correlates With Lower Survival and Higher Frequency of Chronic Rejection After Lung Transplantation. Am. J. Transplant., 2015, Vol. 15, no. 9, pp. 2413-2420.

8. Di Cristofaro J., El Moujally D., Agnel A., Mazieres S., Cortey M., Basire A., Chiaroni J., Picard C. HLA-G haplotype structure shows good conservation between different populations and good correlation with high, normal and low soluble HLA-G expression. Hum. Immunol., 2013, Vol. 74, no. 2, pp. 203-206.

9. Donadi E.A., Castelli E.C., Arnaiz-Villena A., Roger M., Rey D., Moreau P. Implications of the polymorphism of HLA-G on its function, regulation, evolution and disease association. Cell. Mol. Life Sci., 2011, Vol. 68, no. 3, pp. 369-395.

10. Persson G., Melsted W.N., Nilsson L.L., Hviid T.V.F. HLA class Ib in pregnancy and pregnancy-related disorders. Immunogenetics, 2017, Vol. 69, no. 8-9, pp. 581-595.

11. Pirri A., Contieri F.C., Benvenutti R., Bicalho M.G. A study of HLA-G polymorphism and linkage disequilibrium in renal transplant patients and their donors. Transpl. Immunol., 2009, Vol. 20, no. 3, pp. 143-149.

12. Ribeyre C., Carlini F., René C., Jordier F., Picard C., Chiaroni J., Abi-Rached L., Gouret P., Marin G., Molinari N., Chanez P., Paganini J., Gras D., di Cristofaro J. HLA-G haplotypes are differentially associated with asthmatic features. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 278. doi: 10.3389/fimmu.2018.00278.

13. Tan Z., Shon A.M., Ober C. Evidence of balancing selection at the HLA-G promoter region. Hum. Mol. Gene, 2005, Vol. 14, no. 23, pp. 3619-3628.

14. Vargas R.G., Sarturi P.R., Mattar S.B., Bompeixe E.P., Silva J.S., Pirri A., Bicalho M.G. Association of HLA-G alleles and 3’ UTR 14 bp haplotypes with recurrent miscarriage in Brazilian couples. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 6, pp. 479-485.