Иммунологические аспекты эффективности комбинированной эндокринотерапии с CDK4/6-ингибиторами при распространенном HR⁺/HER2^- раке молочной железы

Люминальные (HR⁺) HER2^- подтипы рака молочной железы (РМЖ) всегда привлекали онкологов эффективностью применения малотоксичной гормонотерапии. Появление ингибиторов циклин-зависимых киназ в арсенале противоопухолевой лекарственной терапии позволило получить оптимальный контроль над опухолевой прогрессией, даже в случае висцерального поражения. Успехи в данной области сделали новую комбинированную эндокринотерапию (ЭТ) с CDK4/6-ингибиторами стандартом первой линии лечения распространенного HR⁺/HER2^- РМЖ. Оценка взаимосвязи опухолевой прогрессии и иммунного надзора чаще ассоциировались с тройным негативным подтипом, при котором отмечаются сравнительно большие уровни мутационой нагрузки и, как следствие, появление опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Однако данные некоторых исследований указывают на возможное влияние иммунных факторов на течение люминальных подтипов РМЖ. Основываясь на этих выводах, целью нашей работы стала оценка влияния различных иммунологических и клинических факторов на эффективность комбинированной ЭТ с CDK4/6-ингибиторами при метастатическом HR⁺/HER2^- РМЖ, в первую очередь в контексте оценки состояний дефицита иммунной системы по уровням эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента В-клеток (KREC). В исследование была включена 51 пациентка с люминальным HER2-негативным РМЖ, получившая комбинированную ЭТ с CDK4/6-ингибиторами в сочетании с эндокринным агентом. Результаты исследования указали на снижение уровней TREC с увеличением возраста пациенток. Был отмечен более низкий уровень TREC в периферической крови пациенток, которые имели худшие исходы лечения: низкий уровень ответа на терапию, быстрое прогрессирование или смертельный исход, а также отмечена значимая взаимосвязь летального исхода и низких уровней κ-делеционного элемента В-клеток (KREC), что говорит о важной роли данных иммунных факторов в прогнозе заболевания.

1. Давыдова Н.В., Продеус А.П., Образцов И.В., Кудлай Д.А., Корсунский И.А. Референсные значения концентрации TREC и KREC у взрослых // Врач, 2021. Т. 32, № 6. С. 21-28.

2. Колядина И.В. По следам SABCS 2022: TOP-12 исследований по распространенному раку молочной железы, которые могут изменить нашу клиническую практик // Современная онкология, 2023. Т. 25, № 1. С. 46-54.

3. Колядина И.В. По следам SABCS 2022: TOP-16 исследований по раннему раку молочной железы, которые могут изменить нашу клиническую практику // Современная онкология, 2023. Т. 25, № 1. С. 35-45.

4. Колядина И.В. Эскалация адъювантной эндокринотерапии раннего гормонозависимого HER2- отрицательного рака молочной железы: кому, когда и зачем? // Опухоли женской репродуктивной системы, 2024. Т. 20, № 1. С. 89-103.

5. Морозов Д.А., Колядина И.В., Поддубная И.В., Чумаков П.М., Ганьшина И.П., Хохлова С.В., Кометова В.В., Родионов В.В. Взаимосвязь TILs в биопсийном материале и класса остаточной опухолевой нагрузки RCB после неоадъювантной химиотерапии у больных с агрессивными подтипами рака молочной железы II–III стадии. // Вопросы онкологии, 2022. Т. 68, № S3. С. 370-371.

6. Новикова Е.А., Крохалев В.Я., Костромина О.В., Демидов С.М., Сазонов С.В. Возрастные особенности распределения частоты встречаемости люминального А молекулярно-биологического подтипа рака молочной железы // Вестник уральской медицинской академической науки, 2021. Т. 18, №1. C. 35-42.

7. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазова Т.Ю., Артамонова Е.В., Артемьева А.С., Багрова С.Г., Болотина Л.В., Бит-Сава Е.М., Божок А.А., Владимирова Л.Ю., Горбунова В.А., ГеокчянКждрян А.К., Деньгина Н.В., Жукова Л.Г., Закиряходжаев А.Д., Имянитов Е.Н., Колядина И.В., Королева И.А., Кудайбергенова А.Г., Манихас А.Г., Новиков С.Н., Орлова Р.В., Палтуев Р.М., Петровский А.В., Пароконная А.А., Портной С.М., Раскин Г.А., Родионов В.В., Савелов Н.А., Семиглазов В.В., Стенина М.Б., Смагулова К.К., Строяковский Д.Л., Топузов Э.Э., Трофимова О.П., Фролова М.А., Ходорович О.С., Шатова Ю.С. I Санкт-Петербургский международный консенсус по диагностике и лечению рака молочной железы «Белые ночи 2024» // Вопросы онкологии, 2024. Т. 70. № 6. С. 1175-1188.

8. Султанбаев А.В., Колядина И.В., Насретдинов А.Ф., Меньшиков К.В., Аскаров В.Е., Мусин Ш.И., Ахматгареева К.Т., Султанбаева Н.И., Забелин В.М., Аюпов Р.Т., Измайлов А.А. Палбоциклиб в реальной клинической практике: результаты одноцентрового наблюдательного исследования // Медицинский совет, 2024. Т. 18, № 21. С. 42-50.

9. Султанбаев А.В., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Мусин Ш.И., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Рахимов Р.Р., Липатов Д.О., Меньшикова И.А., Измайлов А.А., Липатова Е.Е. Эффективность и безопасность алпелисиба у больных с HR+ HER2-негативным метастатическим раком молочной железы в реальной клинической практике: результаты одноцентрового ретроспективного исследования // Современная онкология, 2024. Т. 26, № 1. С. 65-72.

10. Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В., Гилязова И.Р., Кудлай Д. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 2024. Т. 13, № 6. C. 70-77.

11. Cha S.M., Park J.W., Lee Y.J., Lee H.J., Lee H., Lee I.W., Gong G., Park S.H., Lee H J., Jeong, B.K. SPP1+ macrophages in HR+ breast cancer are associated with tumor-infiltrating lymphocytes. NPJ Breast Cancer, 2024, Vol. 10, no. 1, 83. doi: 10.1038/s41523-024-00695-7.

12. Goel S., DeCristo M.J., Watt A.C., BrinJones H., Sceneay J., Li B.B., Khan N., Ubellacker J.M., Xie S., MetzgerFilho O., Hoog J., Ellis M.J., Ma C.X., Ramm S., Krop I.E., Winer E.P., Roberts T.M., Kim H.J., McAllister S.S., Zhao J.J. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature, 2017, Vol. 548, no. 7668, pp. 471-475.

13. Goldberg J., Pastorello R.G., Vallius T., Davis J., Cui Y.X., Agudo J., Waks A.G., Keenan T., McAllister S.S., Tolaney S.M., Mittendorf E.A., Guerriero J.L. The Immunology of Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 674192. doi: 10.3389/fimmu.2021.674192.

14. Hoolehan W., Harris J.C., Byrum J.N., Simpson D.A., Rodgers K.K. An updated definition of V(D)J recombination signal sequences revealed by high-throughput recombination assays. Nucleic Acids Res., 2022, Vol. 50, no. 20, pp. 11696-11711.

15. Hrubesz G., Leigh J., Ng T.L. Understanding the relationship between breast cancer, immune checkpoint inhibitors, and gut microbiota: a narrative review. Transl. Breast Cancer Res., 2024, Vol. 5, 31. doi: 10.21037/tbcr24-14.

16. Kwok J.S.Y., Cheung S.K.F., Ho J.C.Y., Tang I.W.H., Chu P.W.K., Leung E.Y.S., Lee P.P.W., Cheuk D.K.L., Lee V., Ip P., Lau Y.L. Establishing Simultaneous T Cell Receptor Excision Circles (TREC) and K-Deleting Recombination Excision Circles (KREC) Quantification Assays and Laboratory Reference Intervals in Healthy Individuals of Different Age Groups in Hong Kong. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1411. doi: 10.3389/fimmu.2020.01411.

17. Loibl S., Poortmans P., Morrow M., Denkert C., Curigliano G. Breast cancer. Lancet, 2021, Vol. 397, no. 10286, pp. 1750-1769.

18. Masuda J., Sakai H., Tsurutani J., Tanabe Y., Masuda N., Iwasa T., Takahashi M., Futamura M., Matsumoto K., Aogi K., Iwata H., Hosonaga M., Mukohara T., Yoshimura K., Imamura C.K., Miura S., Yamochi T., Kawabata H., Yasojima H., Tomioka N., Takano T. Efficacy, safety, and biomarker analysis of nivolumab in combination with abemaciclib plus endocrine therapy in patients with HR-positive HER2-negative metastatic breast cancer: a phase II study (WJOG11418B NEWFLAME trial). J. Immunother. Cancer, 2023, Vol. 11, no. 9, e007126. doi: 10.1136/jitc2023-007126.

19. Nanda R., Liu M.C., Yau C., Asare S., Hylton N., Van't Veer L., Perlmutter J., Wallace A.M., Chien A.J., Forero-Torres A., Ellis E., Han H., Clark A.S., Albain K.S., Boughey J.C., Elias A.D., Berry D.A., Yee D., DeMichele A., Esserman L. Pembrolizumab plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (BC): Results from I-SPY 2. J. Clin. Oncol., 2017, Vol. 35, no. 15 Suppl., 506. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.506.

20. Rugo H.S., Kabos P., Beck J.T., Jerusalem G., Wildiers H., Sevillano E., Paz-Ares L., Chisamore M.J., Chapman S.C., Hossain A.M., Chen Y., Tolaney S.M. Abemaciclib in combination with pembrolizumab for HR+, HER2- metastatic breast cancer: Phase 1b study. NPJ Breast Cancer, 2022, Vol. 8, no. 1, 118. doi: 10.1038/s41523-022-00482-2.

21. Savas P., Salgado R., Denkert C., Sotiriou C., Darcy P.K., Smyth M.J., Loi S. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2016, Vol. 13, no. 4, pp. 228-241.

22. Schaer D.A., Beckmann R.P., Dempsey J.A., Huber L., Forest A., Amaladas N., Li Y., Wang Y.C., Rasmussen E.R., Chin D., Capen A., Carpenito C., Staschke K.A., Chung L.A., Litchfield L.M., Merzoug F.F., Gong X., Iversen P.W., Buchanan S., de Dios A., Novosiadly R.D., Kalos M. The CDK4/6 inhibitor abemaciclib induces a T cell inflamed tumor microenvironment and enhances the efficacy of PD-L1 checkpoint blockade. Cell Rep., 2018, Vol. 22, no. 11, pp. 2978-2994.

23. Stanton S.E., Adams S., Disis M.L. Variation in the Incidence and Magnitude of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: A Systematic Review. JAMA Oncol., 2016, Vol. 2, no. 10, pp. 1354-1360.

24. Sultanbaev A.V., Kolyadina I.V., Sultanbaev M., Musin Sh., Menshikov K., Sultanbaeva N., Kudlay D., Tuzankina I. Options for enhancing specific antitumor immunity in patients with melanoma. J. Clin. Oncol., 2024, Vol. 42, no. 16 Suppl., e21547. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e21547.