Церебральные маркеры нейровоспаления и нейродегенерации при гипертензивных расстройствах во время беременности

Преэклампсия/эклампсия во время беременности и послеродового периода являются основными факторами риска материнской и младенческой заболеваемости и смертности во всем мире. При этом более 70% материнских смертельных исходов имеют неврологическую причину, обусловленную эклампсией, отеком головного мозга, внутричерепным кровоизлиянием и инсультом. Генерализованная эндотелиальная дисфункция, обусловленная плацентарными антиангиогенными факторами, приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения. Результаты проведенных исследований показали, что преэклампсия повышает риск цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, а также когнитивных нарушений вплоть до развития деменции в будущем. Согласно недавно предложенной нейропатофизиологической гипотезе, преэклапсия рассматривается как протеинопатия с нарушением аутофагии, что способствует отложению патологических неправильно свернутых белковых агрегатов и антител к ним в головном мозге. Доклинические и клинические исследования выявили, что маркеры нейровоспаления и нейродегенерации могут отражать поражение головного мозга до появления выраженной неврологической симптоматики, но как эти результаты коррелируют с долгосрочными неврологическими осложнениями, не совсем ясно. Несмотря на то что в последние годы получено значительное понимание патофизиологии преэклампсии в более широком смысле, этиология и механизмы развития дисфункции центральной нервной системы при этом заболевании остаются актуальными для изучения. Проведен детальный систематический анализ современной отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучению маркеров нейровоспаления и нейродегенерации при гипертензивных расстройствах во время беременности. В исследовании использовались информационные базы: PubMed, Scopus, eLibrary, Cochrane Library, MEDLINE за период с января 2015 г. по декабрь 2024 г. В приведенном литературном обзоре представлена информация о патогенетической роли при преэклампсии следующих нейроспецифических биомаркеров: моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), мозговой нейротрофический фактор (BDNF), фракталкин (CX3CL1), нейроспецифическая енолаза (NSE), S100 кальций-связывающий белок B (S100B), визининоподобный белок-1 (VILIP-1), тау-белок (тau), фосфорилированный тау-белок по треонину 181 (p-tau181), a-синуклеин (a-syn), амилоид b-40/42 (Ab40/42), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), легкие цепи нейрофиламентов (NfL). Использование церебральных биомаркеров позволит выявлять пациенток высокой группы риска по развитию тяжелых церебральных осложнений, оптимизировать тактику их ведения и лечения во время беременности, а также разрабатывать эффективные стратегии профилактики развития неврологических изменений в будущем.

1. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Страмбовская Н.Н., Колмакова К.А. Распространенность и межгенные взаимодействия полиморфизмов, ассоциированных с артериальной гипертензией, дисфункцией эндотелия, нарушениями гемостаза и фолатного обмена, при тяжелой преэклампсии // Забайкальский медицинский вестник, 2019. Т. 1. С. 1-13.

2. Васенина Е.Е., Левин О.С. Современные подходы к клинической диагностике и лечению мультисистемных дегенераций, связанных с накоплением тау-протеина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2020. Т. 120, № 2. С. 22-30.

3. Есин Р.Г., Сафина Д.Р., Хакимова А.Р., Есин О.Р. Нейровоспаление и невропатология // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2021. Т. 121, № 4. С. 107-112.

4. Живкович М., Ермолаева Е.В., Соболева А.В., Самойлова Е.М., Чудакова Д.А., Баклаушев В.П. Нейротрофический фактор мозга BDNF: новые данные, функции и вопросы // Гены и Клетки, 2024. Т. 19, № 1. C. 61-84.

5. Кондратюк И.В., Падруль М.М., Каракулова Ю.В. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) как новый способ диагностики тяжелой преэклампсии и ее осложнений // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение, 2022. Т. 10, № 4. С. 13-17.

6. Adank M.C., Hussainali R.F., Oosterveer L.C., Ikram M.A., Steegers E.A.P., Miller E.C., Schalekamp-Timmermans S. Hypertensive disorders of pregnancy and cognitive impairment: a Prospective Cohort Study. Neurology, 2021, Vol. 96, no. 5, pp. e709-718.

7. An J., Kim K., Lim H.J., Kim H.Y., Shin J., Park I., Cho I., Kim H.Y., Kim S., McLean C., Choi K.Y., Kim Y., Lee K.H., Kim J.S. Early onset diagnosis in Alzheimer’s disease patients via amyloid-β oligomers-sensing probe in cerebrospinal fluid. Nat. Commun., 2024, Vol. 15, no. 1, 1004. doi: 10.1038/s41467-024-44818-x.

8. Andersson M., Oras J., Thörn S.E., Karlsson O., Kälebo P., Zetterberg H., Blennow K., Bergman L. Signs of neuroaxonal injury in preeclampsia-A case control study. PLoS One, 2021, Vol. 16, no. 2, e0246786. doi: 10.1371/journal.pone.0246786.

9. Arévalo J.C., Deogracias R. Mechanisms controlling the expression and secretion of BDNF. Biomolecules, 2023, Vol. 13, no. 5, 789. doi: 10.3390/biom13050789.

10. Babkina A.S., Lyubomudrov M.A., Golubev M.A., Pisarev M.V., Golubev A.M. Neuron-specific enolasewhat are we measuring? Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 9, 5040. doi: 10.3390/ijms25095040.

11. Barthélemy N.R., Horie K., Sato C., Bateman R.J. Blood plasma phosphorylated-tau isoforms track CNS change in Alzheimer’s disease. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 11, e20200861. doi: 10.1084/jem.20200861.

12. Basit S., Wohlfahrt J., Boyd H.A. Pre-eclampsia and risk of dementia later in life: nationwide cohort study. B. M. J., 2018, Vol. 363, k4109. doi: 10.1136/bmj.k4109.

13. Bergman L., Hastie R., Bokström-Rees E., Zetterberg H., Blennow K., Schell S., Imberg H., Langenegger E., Moodley A., Walker S., Tong S., Cluver C. Cerebral biomarkers in neurologic complications of preeclampsia. Am. J. Obstetrics. Gynecol., 2022, Vol. 227, no. 2, pp. 298.e1-298.e10.

14. Bergman L., Zetterberg H., Kaihola H., Hagberg H., Blennow K., Åkerud H. Blood-based cerebral biomarkers in preeclampsia: Plasma concentrations of NfL, tau, S100B and NSE during pregnancy in women who later develop preeclampsia – A nested case control study. PLoS. One., 2018, Vol. 13, no. 5, e0196025. doi: 10.1371/journal.pone.0196025.

15. Biswas J., Khatun N., Bandyopadhyay R., Bhattacharya N., Maitra A., Mukherjee S., Mondal S. Optic nerve sheath diameter measurements using ultrasonography to diagnose raised intracranial pressure in preeclampsia: an observational study. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc., 2023, Vol. 24, no. 1, pp. 5-11.

16. Bokstrom-Rees E., Zetterberg H., Blennow K., Hastie R., Schell S., Cluver C., Bergman L. Correlation between cognitive assessment scores and circulating cerebral biomarkers in women with pre-eclampsia and eclampsia. Pregnancy Hypertens., 2023, Vol. 31, pp. 38-45.

17. Brzan Simenc G., Ambrozic J., Osredkar J., Gersak K., Lucovnik M. Correlation between cerebral biomarkers and optic nerve sheath diameter in patients with severe preeclampsia. Hypertens Pregnancy, 2021, Vol. 40, no. 1, pp. 9-14.

18. Buhimschi I.A., Nayeri U.A., Zhao G., Shook L.L., Pensalfini A., Funai E.F., Bernstein I.M., Glabe C.G., Buhimschi C.S. Protein misfolding, congophilia, oligomerization, and defective amyloid processing in preeclampsia. Sci. Transl. Med. 2014, Vol. 6, 245ra92. doi: 10.1126/scitranslmed.3008808.

19. Busche M.A., Hyman B.T. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci., 2020, Vol. 23, 1183-1193.

20. Chen Y., Wang Y., Xu J., Hou T., Zhu J., Jiang Y., Sun L., Huang C., Sun L., Liu S. Multiplex assessment of serum chemokines CCL2, CCL5, CXCL1, CXCL10, and CXCL13 following traumatic brain injury. Inflammation, 2023, Vol. 46, no. 1, pp. 244-255.

21. Cheng S., Banerjee S., Daiello L.A., Nakashima A., Jash S., Huang Z., Drake J.D., Ernerudh J., Berg G., Padbury J., Saito S., Ott B.R., Sharma S. Novel blood test for early biomarkers of preeclampsia and Alzheimer’s disease. Sci. Rep., 2021, Vol. 11, no. 1, 15934. doi: 10.1038/s41598-021-95611-5.

22. Chiang Y.T., Seow K.M., Chen K.H. The Pathophysiological, genetic, and hormonal changes in preeclampsia: a systematic review of the molecular mechanisms. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 8, pp. 45-32.

23. Correa J.D., Starling D., Teixeira A.L., Caramelli P., Silva T.A. Chemokines in CSF of Alzheimer’s disease patients. Arq. Neuropsiquiatr., 2011, Vol. 69, no. 3, pp. 455-459.

24. Escudero C., Kupka E., Ibanez B., Sandoval H., Troncoso F., Wikstrom A.K., López-Espíndola D., Acurio J., Torres-Vergara P., Bergman L. Brain vascular dysfunction in mothers and their children exposed to preeclampsia. Hypertension, 2023, Vol. 80, no. 2, pp. 242-256.

25. Evers K.S., Atkinson A., Barro C., Fisch U., Pfister M., Huhn E.A., Lapaire O., Kuhle J., Wellmann S. Neurofilament as Neuronal Injury Blood Marker in Preeclampsia. Hypertension, 2018, Vol. 71, no. 6, pp. 1178-1184.

26. Fang X., Liang Y., Zhang W., Wang Q., Chen J., Chen J., Lin Y., Chen Y., Yu L., Wang H., Chen D. Serum neurofilament light: a potential diagnostic and prognostic biomarker in obstetric posterior reversible encephalopathy syndrome. Mol. Neurobiol. 2021, Vol. 58, no. 12, pp. 6460-6470.

27. Friis T., Wikström A.K., Acurio J., León J., Zetterberg H., Blennow K., Nelander M., Åkerud H., Kaihola H., Cluver C., Troncoso F., Torres-Vergara P., Escudero C., Bergman L. Cerebral biomarkers and blood-brain barrier integrity in preeclampsia. Cells, 2022, Vol. 11, no. 5, 789. doi: 10.3390/cells11050789.

28. Gaur A., Rivet L., Mah E., Bawa K.K., Gallagher D., Herrmann N., Lanctôt K.L. Novel fluid biomarkers for mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res. Rev., 2023, Vol. 91, 102046. doi: 10.1016/j.arr.2023.102046.

29. Guo T., Noble W., Hanger D.P. Roles of tau protein in health and disease. Acta Neuropathol., 2017, Vol. 133, no. 5, pp. 665-704.

30. Hanin A., Cespedes J., Dorgham K., Pulluru Y., Gopaul M., Gorochov G., Hafler D.A., Navarro V., Gaspard N., Hirsch L.J. Cytokines in new-onset refractory status epilepticus predict outcomes. Ann. Neurol., 2023, Vol. 94, no. 1, pp. 75-90.

31. Im D., Choi T.S. Distinctive contribution of two additional residues in protein aggregation of Aβ42 and Aβ40 isoforms. BMB Rep., 2024, Vol. 57, no. 6, pp. 263-272.

32. Iranzo A., Fairfoul G., Ayudhaya A.C.N., Serradell M., Gelpi E., Vilaseca I., Sanchez-Valle R., Gaig C., Santamaria J., Tolosa E., Riha R.L., Green A.J.E. Detection of α-synuclein in CSF by RT-QuIC in patients with isolated rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: A longitudinal observational study. Lancet Neurol., 2021, Vol. 20, pp. 203-212.

33. Janelidze S., Mattsson N., Palmqvist S., Smith R., Beach T.G., Serrano G.E., Chai X., Proctor N.K., Eichenlaub U., Zetterberg H., Blennow K., Reiman E.M., Stomrud E., Dage J.L., Hansson O. Plasma P-tau181 in Alzheimer’s disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer’s dementia. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 3, pp. 379-386.

34. Joly-Amado A., Hunter J., Quadri Z., Zamudio F., Rocha-Rangel P.V., Chan D., Kesarwani A., Nash K., Lee D.C., Morgan D., Gordon M.N., Selenica M.B. CCL2 overexpression in the brain promotes glial activation and accelerates tau pathology in a mouse model of tauopathy. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 997. doi: 10.3389/fimmu.2020.00997.

35. Lambuk L., Mohd Lazaldin M.A., Ahmad S., Iezhitsa I., Agarwal R., Uskoković V., Mohamud R. Brainderived neurotrophic factor-mediated neuroprotection in glaucoma: a review of current state of the art. Front. Pharmacol., 2022, Vol. 13, 875662. doi: 10.3389/fphar.2022.875662.

36. Le L.T.H.L., Lee J., Im D., Park S., Hwang K.D., Lee J.H., Jiang Y., Lee Y.S., Suh Y.H., Kim H.I., Lee M.J. Selfaggregating tau fragments recapitulate pathologic phenotypes and neurotoxicity of alzheimer’s disease in mice. Adv. Sci., 2023, Vol. 10, no. 29, e2302035. doi: 10.1002/advs.202302035.

37. Lederer W., Dominguez C.A., Popovscaia M., Putz G., Humpel C. Cerebrospinal fluid levels of tau and phospho-tau-181 proteins during pregnancy. Pregnancy Hypertens, 2016, Vol. 64, pp. 384-387.

38. Leuzy A., Mattsson-Carlgren N., Palmqvist S., Janelidze S., Dage J.L., Hansson O. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease. E.M.B.O. Mol. Med., 2022, Vol. 14, no. 1, e14408. doi: 10.15252/emmm.202114408.

39. Li L., Lou W., Li H., Zhu Y., Huang X. Upregulated C-C Motif chemokine ligand 2 promotes ischemic stroke via chemokine signaling pathway. Ann. Vasc. Surg., 2020, Vol. 68, pp. 476-486.

40. Lin Z., Shi J.L., Chen M., Zheng Z.M., Li M.Q., Shao J. CCL2: An important cytokine in normal and pathological pregnancies: A review. Front. Immunol., 2023, Vol. 13, 1053457. doi: 10.3389/fimmu.2022.1053457.

41. Medegan Fagla B., Buhimschi I.A. Protein misfolding in pregnancy: current insights, potential mechanisms, and implications for the pathogenesis of preeclampsia. Molecules, 2024, Vol. 29, no. 3, 610. doi: 10.3390/molecules29030610.

42. Mysona B.A., Zhao J., Smith S., Bollinger K.E. Relationship between Sigma-1 receptor and BDNF in the visual system. Exp. Eye. Res., 2018, Vol. 167, pp. 25-30.

43. Nakamura A., Kaneko N., Villemagne V.L., Kato T., Doecke J., Doré V., Fowler C., Li Q.X., Martins R., Rowe C., Tomita T., Matsuzaki K., Ishii K., Ishii K., Arahata Y., Iwamoto S., Ito K., Tanaka K., Masters C.L., Yanagisawa K. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease. Nature, 2018, Vol. 554, pp. 249-254.

44. Nakashima A., Shima T., Aoki A., Kawaguchi M., Yasuda I., Tsuda S., Yoneda S., Yamaki-Ushijima A., Cheng S., Sharma S., Saito S. Placental autophagy failure: A risk factor for preeclampsia. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2020, Vol. 46, no. 12, pp. 2497-2504.

45. O’Neal M.A. Women and the risk of Alzheimer’s disease. Front. Glob. Womens Health, 2024, Vol. 4, 1324522. doi: 10.3389/fgwh.2023.1324522.

46. Oeckl P., Halbgebauer S., Anderl-Straub S., Steinacker P., Huss A.M., Neugebauer H., von Arnim C.A.F., Diehl-Schmid J., Grimmer T., Kornhuber J., Lewczuk P., Danek A. Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German; Ludolph AC, Otto M. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer’s Disease and Correlates with Cognitive Impairment. J. Alzheimers Dis., 2019, Vol. 67, no. 2, pp. 481-488.

47. Palmqvist S., Tideman P., Mattsson-Carlgren N., Schindler S.E., Smith R., Ossenkoppele R., Calling S., West T., Monane M., Verghese P.B., Braunstein J.B., Blennow K., Janelidze S., Stomrud E., Salvadó G., Hansson O. Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA, 2024, Vol. 332, no. 15, pp. 1245-1257.

48. Pawelec P., Ziemka-Nalecz M., Sypecka J., Zalewska T. The Impact of the CX3CL1/CX3CR1 Axis in Neurological Disorders. Cells, 2020, Vol. 9, no. 10, 2277. doi: 10.3390/cells9102277.

49. Poon L.C., Nguyen-Hoang L., Smith G.N., Bergman L., O’Brien P., Hod M., Okong P., Kapur A., Maxwell C.V., McIntyre H.D., Jacobsson B., Algurjia E., Hanson M.A., Rosser M.L., Ma R.C., O’Reilly S.L., Regan L., Adam S., Medina V.P., McAuliffe F.M.; FIGO Committee on Impact of Pregnancy on Long-term Health and the FIGO Division of Maternal and Newborn Health. Hypertensive disorders of pregnancy and long-term cardiovascular health: FIGO Best Practice Advice. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2023, Vol. 160, no. 1, pp. 22-34.

50. Qiu C., Li Z., Leigh D.A., Duan B., Stucky J.E., Kim N., Xie G., Lu K.P., Zhou X.Z. The role of the Pin1-cis P-tau axis in the development and treatment of vascular contribution to cognitive impairment and dementia and preeclampsia. Front. Cell Dev. Biol., 2024, Vol. 12, 1343962. doi: 10.3389/fcell.2024.1343962.

51. Ryu S., Liu X., Guo T., Guo Z., Zhang J., Cao Y.Q. Peripheral CCL2-CCR2 signalling contributes to chronic headache-related sensitization. Brain, 2023, Vol. 146, no. 10, pp. 4274-4291.

52. Samara A., Herlenius E., O’ Brien P., Khalil A. Potential role of neurofilament in COVID-19 and preeclampsia. Cell. Rep. Med., 2022, Vol. 3, no. 1, 100490. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100490.

53. Santaella A., Kuiperij H.B., van Rumund A., Esselink R.A.J., van Gool A.J., Bloem B.R., Verbeek M.M. Cerebrospinal fluid monocyte chemoattractant protein 1 correlates with progression of Parkinson’s disease. N. P. J. Parkinsons Dis., 2020, Vol. 6, 21. doi: 10.1038/s41531-020-00124-z.

54. Schindler S.E., Bollinger J.G., Ovod V., Mawuenyega K.G., Li Y., Gordon B.A., Holtzman D.M., Morris J.C., Benzinger T.L.S., Xiong C., Fagan A.M., Bateman R.J. High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology, 2019, Vol. 93, no. 17, pp. e1647-e1659.

55. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int. Immunopharmacol., 2021, Vol. 101, 107598. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107598.

56. Szewczyk G., Pyzlak M., Pankiewicz K., Szczerba E., Stangret A., Szukiewicz D., Skoda M., Bierła J., Cukrowska B., Fijałkowska A. The potential association between a new angiogenic marker fractalkine and a placental vascularization in preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet., 2021, Vol. 304, no. 2, pp. 365-376.

57. Tan Z., Jiang J., Tian F., Peng J., Yang Z., Li S., Long X. Serum visinin-like protein 1 is a better biomarker than neuron-specific enolase for seizure-induced neuronal injury: a prospective and observational study. Front. Neurol., 2020, Vol. 11, 567587. doi: 10.3389/fneur.2020.567587.

58. Tikhonova M.A., Shvaikovskaya A.A., Zhanaeva S.Y., Moysak G.I., Akopyan A.A., Rzaev J.A., Danilenko K.V., Aftanas L.I. Concordance between the in vivo content of neurospecific proteins (BDNF, NSE, VILIP-1, S100B) in the hippocampus and blood in patients with epilepsy. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 25, no. 1, 502. doi: 10.3390/ijms25010502.

59. Ullah A., Zhao J., Singla R.K., Shen B. Pathophysiological impact of CXC and CX3CL1 chemokines in preeclampsia and gestational diabetes mellitus. Front. Cell Dev. Biol., 2023, Vol. 11, 1272536. doi: 10.3389/fcell.2023.1272536.

60. Vafaei H., Faraji S., Ahmadi M., Tabei S.M.B., Fereidoni S., Shiravani Z., Hosseini S.N., Asadi N., Kasraeian M., Faraji A., Abbasi O., Gharesi-Fard B. Alteration in IFN-γ and CCL2 serum levels at first trimester of pregnancy contribute to development of preeclampsia and fetal growth restriction. Taiwan J. Obstet. Gynecol., 2023, Vol. 62, no. 1, pp. 71-76.

61. Walsh S.W., Nugent W.H., Archer K.J., Dulaimi M.A.L., Washington S.L., Strauss J.F. Epigenetic regulation of interleukin-17-related genes and their potential roles in neutrophil vascular infiltration in preeclampsia. Reprod. Sci., 2022, Vol. 29, no. 1, pp. 154-162. doi: 10.1007/s43032-021-00605-3.

62. Wang X., Shi Z., Qiu Y., Sun D., Zhou H. Peripheral GFAP and NfL as early biomarkers for dementia: longitudinal insights from the UK Biobank. BMC Med., 2024, Vol. 22, no. 1, 192. doi: 10.1186/s12916-024-03418-8.

63. Wang Y., Guo B., Zhao K., Yang L., Chen T. Correlation between cognitive impairment and serum phosphorylated tau181 protein in patients with preeclampsia. Front. Aging Neurosci., 2023, Vol. 15, 1148518. doi: 10.3389/fnagi.2023.1148518.

64. Yang Y., Arseni D., Zhang W., Huang M., Lövestam S., Schweighauser M., Kotecha A., Murzin A.G., PeakChew S.Y., Macdonald J., Lavenir I., Garringer H.J., Gelpi E., Newell K.L., Kovacs G.G., Vidal R., Ghetti B., RyskeldiFalcon B., Scheres S.H.W., Goedert M. Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains. Science. 2022, Vol. 375, no. 6577, pp. 167-172.

65. Youn Y.C. Blood amyloid-β oligomerization as a biomarker of Alzheimer’s Disease: A blinded validation study. J. Alzheimers Dis. 2020, Vol. 75, pp. 493-499.

66. Yuan A., Rao M.V., Nixon R.A. Neurofilaments and neurofilament proteins in health and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2017, Vol. 9, no. 4, a018309. doi: 10.1101/cshperspect.a018309.

67. Zlotnik A., Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity, 2000, Vol. 12, pp. 121-127.