ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА КСЕНОГЕННЫЕ ТКАНИ КЛАПАНОВ И ЗАПЛАТ СЕРДЦА (обзор литературы)

Резюме

Глобальное исследование показывает, что клапанная болезнь сердца до настоящего времени занимает одно из ведущих мест в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, являясь одной из значимых причин развития сердечной недостаточности, в том числе среди трудоспособного населения. Ксеногенные ткани широко используются в кардиохирургии для изготовления биологических протезов клапанов сердца, а также для сосудистых и внутрисердечных заплат. Современные методики химической обработки ксеногенной ткани, направленные на устранение ее иммуногенности, полностью не удаляют ксеноантигены с ткани. Считается, что остаточные углеводные антигены животных являются триггером иммунного ответа на ксеноткани. В то же время, дискуссия о роли иммунного ответа на ксеногенные антигены в индукции воспаления, дисфункции и кальцификации клапанных структур сердца продолжается.

 Целью настоящего обзора явилось обобщение данных научных исследований, посвященных иммунному реагированию на ксеногенные ткани, и поиску путей преодоления иммунного конфликта. Модификация перикарда крупных животных различными методами не удаляет углеводные эпитопы внеклеточного матрикса и мембран клеток, которые распознаются предсуществующими антителами класса М и G. Высоко динамичное функционирование ксеногенных биологических протезов увеличивает их антигенность за счет уменьшения первичной сшивки внеклеточного матрикса и активации альтернативного пути комплемента с адсорбцией на ксеногенной ткани компонента комплемента iC3b, как опсонина для микро- и макрофагов. Воспалительные эндотипы индивидуумов, определяются генетически детерминированным повышенным синтезом тех или иных про- и противоспалительных цитокинов. В частности, для ревматической болезни сердца, как основы формирования патологии нативного митрального клапана сердца, характерно повышение TNF-a, INF-g и IL-6. Все эти цитокины могут быть целями для биологической терапии, направленной на ограничение конституционального воспалительного эндотипа. OMICS-технологии, примененные для различных вариантов деградации биологических ксеногенных протезов клапанов сердца с учетом их имплантации и широким клиническим обследованием пациентов, могут открыть новые варианты иммуновоспалительных эндотипов, приводящих к дисфункции биопротезов, с одной стороны, и выявления таргетных молекул, через которые можно ингибировать антиксеногенный иммунный ответ.

1. Барбараш Л.С., Рогулина Н.В., Рутковская Н.В., Овчаренко Е.А. Механизмы развития дисфункций биологических протезов клапанов сердца // Комплекс. пробл. серд.-сосуд. заболев. – 2018. – Т. 7, № 2. – С. 10–24. Barbarash L.S., Rogulina N.V., Rutkovskaya N.V., Ovcharenko E.A. Mechanisms underlying bioprosthetic heart valve dysfunctions. Complex Issues of Cardiovascular Diseases, 2018, Vol. 7, no. 2, pp. 10-24. DOI: 10.17802/2306-1278-2018-7-2-10-24

2. Глушкова Т.В., Овчаренко Е.А., Рогулина Н.В., Клышников К.Ю., Кудрявцева Ю.А., Барбараш Л.С. Дисфункции эпоксиобработанных биопротезов клапанов сердца // Кардиология. – 2019. – Т. 59, № 10. – С. 49–59. Glushkova T.V., Ovcharenko E.A., Rogulina N.V., Klyshnikov K.Yu., Kudryavtseva Yu.A., Barbarash L.S. Disfunktsii epoksiobrabotannykh bioprotezov klapanov serdtsa. Kardiologiya, 2019, Vol. 59, no. 10, pp. 49–59. DOI: 10.18087/cardio.2019.10.n327

3. Журавлева И.Ю., Карпова Е.В., Опарина Л.А., Кабос Н., Ксенофонтов А.Л., Журавлева А.С., Ничай Н.Р., Богачев-Прокофьев А.В., Трофимов Б.А., Караськов А.М. Ксеноперикард, консервированный ди- и пентаэпоксидами: молекулярные механизмы сшивки и механические свойства биоматериала // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2018. – Т. 22, № 3. - С. 56-68. Zhuravleva I.Yu., Karpova E.V., Oparina L.A., Cabos N., Ksenofontov A.L., Zhuravleva A.S., Nichay N.R., Bogachev-Prokophiev A.V., Trofimov B.A., Karaskov A.M. Bioprosthetic xenopericardium preserved with di- and penta-epoxy compounds: molecular cross-linking mechanisms, surface features and mechanical properties. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya = Circulation Pathology and Cardiac Surgery, 2018, Vol. 22, no. 3, pp. 56-68. DOI: 10.21688/1681-3472-2018-3-56-68

4. Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Мильто И.В., Сидорова О.Д., Барбараш Л.С. Клеточный состав эксплантированных биопротезов клапанов сердца при инфекционном эндокардите // Архив патологии. – 2019. – Т. 81, № 6. – С. 16‑23. Mukhamadiyarov R.A., Rutkovskaia N.V., Milto I.V., Sidopova O.D., Barbarash L.S. The cellular composition of explanted bioprosthetic heart valves in infective endocarditis. Russian Journal of Archive of Pathology, 2019, Vol. 81, no. 6, pp. 16 23. DOI: 10.17116/patol20198106116

5. Мухамадияров Р.А., Халивопуло И.К., Евтушенко А.В., Ляпин А.А., Кутихин А.Г. 11-летняя эффективность ксеноперикардиальной заплаты «КемПериплас-Нео» для пластики легочной артерии при радикальной коррекции тетрады Фалло // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. - 2023. - Т. 11, № 4. - С. 145–154. Mukhamadiyarov R.A., Khalivopulo I.K., Evtushenko A.V., Lyapin A.A., Kutikhin A.G. 11-year efficacy of xenopericardial KemPeriplas-Neo patch for the repair of pulmonary trunk during total surgical repair of tetralogy of Fallot. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal, 2023, Vol. 11, no. 4, pp. 145–154. DOI: 10.33029/2308-1198-2023-11-4-145-154

6. Петров В.С., Смирнова Е.А. Роль полиморфизма генов ADRB1 у исследуемых с хронической ревматической болезнью сердца // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2019. – Т. 27, № 6. – С. 962-966. Petrov V.S., Smirnova E.A. The role of ADRB1 genes polymorphism in examined patients with chronic rheumatic heart disease. Probl Sotsialnoi Gig Zdravookhranenniiai Istor Med, 2019, Vol. 27, no. 6, pp. 962-966. DOI: 10.32687/0869-866X-2019-27-6-962-966

7. Понасенко А.В., Головкин А.С., Шабалдин А.В, Цепокина А.В. Особенности распределения частот интронных полиморфизмов IL1-raVNTR И IL-4VNTR при ревматических пороках митрального клапана сердца у европеоидов сибири // Медицинская иммунология. – 2015. – Т. 17, № 2. – С. 151-158. Ponasenko A.V., Golovkin A.S., Shabaldin A.V., Tsepokina A.V. Frequency distribution of intronic polymorphisms of il1-ravntr and il-4vntr in rheumatic mitral valve disease in caucasian population of Siberia. Medical Immunology, 2015, Vol. 17, no. 2, pp. 151-158. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-2-151-158

8. Синицкая А.В., Хуторная М.В., Синицкий М.Ю., Хрячкова О.Н., Асанов М.А., Понасенко А.В. Полиморфизм генов воспалительного ответа в патогенезе ревматической болезни сердца // Российский кардиологический журнал. – 2022. – Т. 27, № 10. – С. 5197. Sinitskaya A.V., Khutornaya M.V., Sinitsky M.Yu., Khryachkova O.N., Asanov M.A., Ponasenko A.V. Polymorphism of inflammatory system genes in the pathogenesis of rheumatic heart disease. Russian Journal of Cardiology, 2022, Vol. 27, no. 10, pp. 5197. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5197

9. Aamodt J.M., Grainger D.W. Extracellular matrix-based biomaterial scaffolds and the host response. Biomaterials, 2016, Vol. 86, pp. 68-82. - DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.02.003

10. Abdallah A.M., Alnuzha A., Al-Mazroea A.H., Eldardear A.E., AlSamman A.Y., Almohammadi Y., Al-Harbi K.M. IL10 Promoter Polymorphisms are Associated with Rheumatic Heart Disease in Saudi Arabian Patients. Pediatr Cardiol., 2016, Vol. 37, no. 1, pp. 99-105. - DOI: 10.1007/s00246-015-1245-y

11. Abul K.A., Andrew H.L., Shiv P. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN: 978-0-323-22275-4

12. Amon R., Reuven E.M., Leviatan Ben-Arye S., Padler-Karavani V. Glycans in immune recognition and response. Carbohyd Res., 2014, Vol. 389, pp. 115-122. - DOI: 10.1016/j.carres.2014.02.004

13. Badylak S.F., Gilbert T.W. Immune response to biologic scaffold materials. Semin Immunol., 2008, Vol. 20, no. 2, pp. 109-116. - DOI: 10.1016/j.smim.2007.11.003

14. Barbarash L., Kudryavtsev I., Rutkovskaya N., Golovkin A. T cell response in patients with implanted biological and mechanical prosthetic heart valves. Mediators Inflamm., Vol. 2016, no. 2016, pp. 1937564. - DOI: 10.1155/2016/1937564

15. Barone A., Benktander J., Teneberg S., Breimer M.E. Characterization of acid and non-acid glycosphingolipids of porcine heart valve cusps as potential immune targets in biological heart valve grafts. Xenotransplantation, 2014, Vol. 21, no. 6, pp. 510-22. - DOI: 10.1111/xen.12123

16. Böer U., Buettner F.F.R., Schridde A., Klingenberg M., Sarikouch S., Haverich A., Wilhelmi M. Antibody formation towards porcine tissue in patients implanted with crosslinked heart valves is directed to antigenic tissue proteins and αGal epitopes and is reduced in healthy vegetarian subjects. Xenotransplantation, 2017, Vol. 24, no. 2. - DOI: 10.1111/xen.12288

17. Bozso S.J., El-Andari R., Al-Adra D., Moon M.C., Freed D.H., Nagendran J., Nagendran J. A review of the immune response stimulated by xenogenic tissue heart valves. Scand J Immunol., 2021, Vol. 93, no. 4, pp. e13018. - DOI: 10.1111/sji.13018

18. Byrne G.W., Du Z., Stalboerger P., Kogelberg H., McGregor C.G. Cloning and expression of porcine β1,4 N-acetylgalactosaminyl transferase encoding a new xenoreactive antigen. Xenotransplantation, 2014, Vol. 21, no. 6, pp. 543-54. - DOI: 10.1111/xen.12124

19. Choi S., Jeong H., Lim H., Park S.S., Kim S.H., Kim Y.J. Elimination of alpha-gal xenoreactive epitope: alpha-galactosidase treatment of porcine heart valves. J Heart Valve Dis., 2012, Vol. 21, pp. 387-397. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22808845/

20. Chung L., Maestas D.R., Housseau F., Elisseeff J.H. Key players in the immune response to biomaterial scaffolds for regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev., 2017, Vol. 114, no. 184-192. - DOI: 10.1016/j.addr.2017.07.006

21. Diamantino Soares A.C., Araújo Passos L.S., Sable C., Beaton A., Ribeiro V.T., Gollob K.J., Dutra W.O., Nunes M.C.P. Circulating cytokines predict severity of rheumatic heart disease. Int J Cardiol., 2019, Vol. 289, pp. 107-109. - DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.04.063

22. Dignan R., O'Brien M., Hogan P., Thornton A., Fowler K., Byrne D., Stephens F., Harrocks S. Aortic valve allograft structural deterioration is associated with a subset of antibodies to human leukocyte antigens. J Heart Valve Dis., 2003, Vol. 12, no. 3, pp. 382-391. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12803340/

23. Faé K.C., Palacios S.A., Nogueira L.G., Oshiro S.E., Demarchi L.M., Bilate A.M., Pomerantzeff P.M., Brandão C., Thomaz P.G., dos Reis M., Sampaio R., Tanaka A.C., Cunha-Neto E., Kalil J., Guilherme L. CXCL9/Mig mediates T cells recruitment to valvular tissue lesions of chronic rheumatic heart disease patients. Inflammation, 2013, Vol. 36, no. 4, pp. 800-11. - DOI: 10.1007/s10753-013-9606-2

24. Farivar R.S., Filsoufi F., Adams D.H. Mechanisms of Gal(alpha)1–3Gal(beta)1–4GlcNAc-R (alphaGal) expression on porcine valve endothelial cells. J Thorac Cardiovasc Surg., 2003, Vol. 125, no. 2, pp. 306-314. - DOI: 10.1067/mtc.2003.76

25. Galili U. The α-Gal epitope (Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R) in xenotransplantation. Biochimie., 2001, Vol. 83, no. 7, pp. 557-563. - DOI: 10.1016/s0300-9084(01)01294-9

26. Gates K.V., Dalgliesh A.J., Griffiths L.G. Antigenicity of bovine pericardium determined by a novel immunoproteomic approach. Sci Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, pp. 2446. - DOI: 10.1038/s41598-017-02719-8

27. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet, 2018, Vol. 392, no. 10159, pp. 1789-1858. - DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32279-7

28. Griffiths L.G., Choe L.H., Reardon K.F., Dow S.W., Christopher Orton E. Immunoproteomic identification of bovine pericardium xenoantigens. Biomaterials, 2008, Vol. 29, no. 26, pp. 3514-3520. - DOI: 10.1016/j.biomaterials.2008.05.006

29. Huai G., Qi P., Yang H., Wang Y. Characteristics of α-Gal epitope, anti-Gal antibody, α1,3 galactosyltransferase and its clinical exploitation (Review). Int J Mol Med., 2016, Vol. 37, no. 1, pp. 11-20. - DOI: 10.3892/ijmm.2015.2397

30. Human P., Zilla P. Characterization of the immune response to valve bioprostheses and its role in primary tissue failure. Ann Thorac Surg., 2001, Vol. 71, no. 5 Suppl, pp. S385-388. - DOI: 10.1016/s0003-4975(01)02492-4

31. Human P., Zilla P. Inflammatory and immune processes: the neglected villain of bioprosthetic degeneration? J Long Term Eff Med Implants., 2001, Vol. 11, pp. 199-220. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11921664/

32. Iung B., Vahanian A. Epidemiology of acquired valvular heart disease. Can J Cardiol., 2014, Vol. 30, no. 9, pp. 962-70. - DOI: 10.1016/j.cjca.2014.03.022

33. Jana S., Tefft B.J., Spoon D.B., Simari R.D. Corrigendum to "Scaffolds for tissue engineering of cardiac valves" [Acta Biomater. 10 (2014) 2877-2893]. Acta Biomater., 2015, Vol. 27, pp. 305. - DOI: 10.1016/j.actbio.2015.06.029

34. Kim W.G., Sung K., Seo J.W. Time-related histopathologic analyses of immunologically untreated porcine valved conduits implanted in a porcine-to-goat model. Artif Organs., 2007, Vol. 31, no. 2, pp. 105-13. - DOI: 10.1111/j.1525-1594.2007.00349.x

35. Konakci K.Z., Bohle B., Blumer R., Hoetzenecker W., Roth G., Moser B., Boltz-Nitulescu G., Gorlitzer M., Klepetko W., Wolner E., Ankersmit H.J. Alpha-Gal on bioprostheses: xenograft immune response in cardiac surgery. Eur J Clin Invest., 2005, Vol. 35, no. 1, pp. 17-23. - DOI: 10.1111/j.1365-2362.2005.01441.x

36. Kooner A.S., Yu H., Chen X.I. Synthesis of N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc) and its glycosides. Front Immunol., 2019, Vol. 10, pp. 2004. - DOI: 10.3389/fimmu.2019.02004

37. Kosuga T. The effect of allogeneic or xenogeneic immune responses and preservation techniques on transplanted aortic valve grafts. Kurume Med J., 2000, Vol. 47, no. 1, pp. 13-23. - DOI: 10.2739/kurumemedj.47.13

38. Lee W., Hara H., Cooper D.K.C., Manji R.A. Expression of NeuGc on pig heart valves. Xenotransplantation., 2015, Vol. 22, no. 2, pp. 153-4. - DOI: 10.1111/xen.12162

39. Lee W., Long C., Ramsoondar J., Ayares D., Cooper D.K., Manji R.A., Hara H. Human antibody recognition of xenogeneic antigens (NeuGc and Gal) on porcine heart valves: could genetically modified pig heart valves reduce structural valve deterioration? Xenotransplantation, 2016, Vol. 23, no. 5, pp. 370-380. - DOI: 10.1111/xen.12254

40. Maggi L., Capone M., Mazzoni A., Liotta F., Cosmi L., Annunziato F. Plasticity and regulatory mechanisms of human ILC2 functions. Immunol Lett., 2020, Vol. 227, pp. 109-116. - DOI: 10.1016/j.imlet.2020.08.004

41. Manji R.A., Lee W., Cooper D.K.C. Xenograft bioprosthetic heart valves: Past, present and future. Int J Surg., 2015, Vol. 23, no. B, pp. 280-284. - DOI: 10.1016/j.ijsu.2015.07.009

42. Matson S.M., Demoruelle M.K., Castro M. Airway Disease in Rheumatoid Arthritis. Ann Am Thorac Soc., 2022, Vol. 19, no. 3, pp. 343-352. - DOI: 10.1513/AnnalsATS.202107-876CME

43. McMorrow I.M., Comrack C.A., Sachs D.H., DerSimonian H. Heterogeneity of human anti-pig natural antibodies cross-reactive with the Gal(alpha1,3)Galactose epitope. Transplantation, 1997, Vol. 64, no. 3, pp. 501-10. - DOI: 10.1097/00007890-199708150-00021

44. Nagasaka S., Taniguchi S., Nakayama Y., Sakaguchi H., Nishizaki K., Naito H., Morioka H. In vivo study of the effects of cryopreservation on heart valve xenotransplantation. Cardiovasc Pathol., 2005, Vol. 14, no. 2, pp. 70-9. - DOI: 10.1016/j.carpath.2005.01.004

45. Nagasaka S., Taniguchi S., Nakayama Y., Ueda T., Sakaguchi H., Nishizaki K., Naito H. Possibility of xenotransplantation with a cryopreserved porcine heart valve in a canine model. Transplant Proc., 2000, Vol. 32, no. 7, pp. 2417-9. - DOI: 10.1016/s0041-1345(00)01723-1

46. Naso F., Gandaglia A., Bottio T., Tarzia V., Nottle M.B., d'Apice A.J., Cowan P.J., Cozzi E., Galli C., Lagutina I., Lazzari G., Iop L., Spina M., Gerosa G. First quantification of alpha-Gal epitope in current glutaraldehyde-fixed heart valve bioprostheses. Xenotransplantation, 2013, Vol. 20, no. 4, pp. 252-261. - DOI: 10.1111/xen.12044

47. Naso F., Gandaglia A., Iop L., Spina M., Gerosa G. Alpha-Gal detectors in xenotransplantation research: a word of caution. Xenotransplantation, 2012, Vol. 19, no. 4, pp. 215-20. - DOI: 10.1111/j.1399-3089.2012.00714.x

48. Niemann H., Petersen B. The production of multi-transgenic pigs: update and perspectives for xenotransplantation. Transgenic Res., 2016, Vol. 25, no. 3, pp. 361-374. - DOI: 10.1007/s11248-016-9934-8

49. O'Keefe K.L., Cohle S.D., McNamara J.E., Hooker R.L. Jr. Early catastrophic stentless valve failure secondary to possible immune reaction. Ann Thorac Surg., 2011, Vol. 91, no. 4, pp. 1269-1272. - DOI: 10.1016/j.athoracsur.2010.09.042

50. Ozkan S., Akay T.H., Gultekin B., Sezgin A., Tokel K., Aslamaci S. Xenograft transplantation in congenital cardiac surgery at Baskent University: midterm results. Transplant Proc., 2007, Vol. 39, no. 4, pp. 1250-4. - DOI: 10.1016/j.transproceed.2007.02.029

51. Park S., Kim W.H., Choi S.Y., Kim Y.J. Removal of alpha-Gal epitopes from porcine aortic valve and pericardium using recombinant human alpha galactosidase A. J Korean Med Sci., 2009, Vol. 24, no. 6, pp. 1126-1131. - DOI: 10.3346/jkms.2009.24.6.1126

52. Poomarimuthu M., Elango S., Solomon P.R., Soundarapandian S., Mariakuttikan J. Lack of Association between TNF-α, IFN-γ, IL-10 Gene Polymorphisms and Rheumatic Heart Disease in South Indian Population. Fetal Pediatr Pathol., 2018, Vol. 37, no. 5, pp. 309-318. - DOI: 10.1080/15513815.2018.1494232

53. Rehman S., Akhtar N., Saba N., Munir S., Ahmed W., Mohyuddin A., Khanum A. Study on the association of TNF-α(-308), IL-6(-174), IL-10(-1082) and IL-1Ra(VNTR) gene polymorphisms with rheumatic heart disease in Pakistani patients. Cytokine, 2013, Vol. 61, no. 2, pp. 527-31. - DOI: 10.1016/j.cyto.2012.10.020

54. Reuven E.M., Leviatan Ben-Arye S., Marshanski T., Breimer M.E., Yu H., Fellah-Hebia I., Roussel J.C., Costa C., Galiñanes M., Mañez R., Le Tourneau T., Soulillou J.P., Cozzi E., Chen X., Padler-Karavani V. Characterization of immunogenic Neu5Gc in bioprosthetic heart valves. Xenotransplantation, 2016, Vol. 23, no. 5, pp. 381-392. - DOI: 10.1111/xen.12260

55. Ridker P.M., Rane M. Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease. Circ Res., 2021, Vol. 128, no. 11, pp. 1728-1746. - DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077

56. Salama A., Evanno G., Harb J., Soulillou J.P. Potential deleterious role of anti-Neu5Gc antibodies in xenotransplantation. Xenotransplantation, 2015, Vol. 22, no. 2, pp. 85-94. - DOI: 10.1111/xen.12142

57. Salie M.T, Yang J., Ramírez Medina C.R., Zühlke L.J., Chishala C., Ntsekhe M., Gitura B., Ogendo S., Okello E., Lwabi P., Musuku J., Mtaja A., Hugo-Hamman C., El-Sayed A., Damasceno A., Mocumbi A., Bode-Thomas F., Yilgwan C., Amusa G.A., Nkereuwem E., Shaboodien G., Da Silva R., Lee D.C.H., Frain S., Geifman N., Whetton A.D., Keavney B., Engel M.E.; RHDGen Network Consortium. Data-independent acquisition mass spectrometry in severe rheumatic heart disease (RHD) identifies a proteomic signature showing ongoing inflammation and effectively classifying RHD cases. Clin Proteomics, 2022, Vol. 19, no. 1, pp. 7. - DOI: 10.1186/s12014-022-09345-1

58. Samuel M., Tardif J.C., Bouabdallaoui N., Khairy P., Dubé M.P., Blondeau L., Guertin M.C. Colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Can J Cardiol., 2021, Vol. 37, no. 5, pp. 776-785. - DOI: 10.1016/j.cjca.2020.10.006

59. Seifert M., Bayrak A., Stolk M., Souidi N., Schneider M., Stock U.A., Brockbank K.G. Xeno-immunogenicity of icefree cryopreserved porcine leaflets. J Surg Res., 2015, Vol. 193, no. 2, pp. 933-41. - DOI: 10.1016/j.jss.2014.10.016

60. Sharma A., Naziruddin B., Cui C., Martin M.J., Xu H., Wan H., Lei Y., Harrison C., Yin J., Okabe J., Mathews C., Stark A., Adams C.S., Houtz J., Wiseman B.S., Byrne G.W., Logan J.S. Pig cells that lack the gene for alpha1-3 galactosyltransferase express low levels of the gal antigen. Transplantation, 2003, Vol. 75, no. 4, pp. 430-436. - DOI: 10.1097/01.TP.0000053615.98201.77

61. Song F., Liu F.Z., Liang Y.F., Tse G., Li X., Liao H.T., Chen J.Y. Clinical, sonographic characteristics and long-term prognosis of valvular heart disease in elderly patients. J Geriatr Cardiol., 2019, Vol. 16, no. 1, pp. 33-41. - DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2019.01.007

62. Sung K., Kim W.G., Seo J.W. Immunologically untreated fresh xenograft implantation in a pig-to-goat model. Artif Organs., 2008, Vol. 32, no. 10, pp. 810-5. - DOI: 10.1111/j.1525-1594.2008.00650.x

63. Tarn J.R., Lendrem D.W., Isaacs J.D. In search of pathobiological endotypes: a systems approach to early rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol., 2020, Vol. 16, no. 6, pp. 621-630. - DOI: 10.1080/1744666X.2020.1771183

64. Tormin J.P.A.S., Nascimento B.R., Sable C.A., da Silva J.L.P., Brandao-de-Resende C., Rocha L.P.C., Pinto C.H.R., Neves E.G.A., Macedo F.V.B., Fraga C.L., Oliveira K.K.B., Diamantino A.C., Ribeiro A.L.P., Beaton A.Z., Nunes M.C.P., Dutra W.O.; PROVAR (Programa de RastreamentO da VAlvopatia Reumática) investigators. Cytokine gene functional polymorphisms and phenotypic expression as predictors of evolution from latent to clinical rheumatic heart disease. Cytokine, 2021, Vol. 138, pp. 155370. - DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155370

65. Vadori M., Cozzi E. The immunological barriers to xenotransplantation. Tissue Antigens, 2015, Vol. 86, no. 4, pp. 239-53. - DOI: 10.1111/tan.12669

66. Veraar, C., Koschutnik, M., Nitsche, C., Laggner M., Polak D., Bohle B., Mangold A., Moser B., Mascherbauer J., Ankersmit H.J. Inflammatory immune response in recipients of transcatheter aortic valves. JTCVS Open, 2021, Vol. 6, pp. 85-96. - DOI: 10.1016/j.xjon.2021.02.012

67. Wang L., Luqmani R., Udalova I.A. The role of neutrophils in rheumatic disease-associated vascular inflammation. Nat Rev Rheumatol., 2022, Vol. 18, no. 3, pp. 158-170. - DOI: 10.1038/s41584-021-00738-4

68. Wood K.J., Goto R. Mechanisms of rejection: current perspectives. Transplantation., 2012, Vol. 93, no. 1, pp. 1-10. - DOI: 10.1097/TP.0b013e31823cab44