Ассоциации антител, специфичных к стероидным гормонам, и полиморфизма генов цитокинов с пролиферацией опухоли у больных раком молочной железы

Ранее обнаружили, что у больных раком молочной железы (РМЖ) активно пролиферирующие опухоли, содержащие > 20% клеток, экспрессирующих протеин Ki-67, встречались чаще, если в сыворотке крови повышались уровни антител против эстрадиола и прогестерона (IgA₁-E2 и IgA₁-Pg). При повышении уровней соответствующих антиидиотипических антител (IgG₂-E2 и IgG₂-Pg) такие опухоли встречались реже. Генетические механизмы индивидуальных особенностей образования антител и анти-антител, специфичных к стероидным гормонам, оставались неизвестными. Цель исследования – выявить предполагаемые взаимосвязи полиморфных локусов генов IL1A (rs1800587), IL1B (rs16944), IL6 (rs1554606, rs1800795, rs1800796), IL10 (rs1800896) и TNFA (rs1800629) с содержанием в сыворотке крови IgA₁-E2, IgA₁-Pg, IgG₂-E2, IgG₂-Pg и Ki-67 положительных клеток в опухоли у больных РМЖ. Антитела и анти-антитела в сыворотке больных РМЖ (I стадия – 661 и II-IV стадии – 741) исследовали с помощью ELISA. Однонуклеотидные полиморфизмы генов цитокинов определяли стандартными методами ПЦР. Содержание в опухоли Ki-67 положительных клеток у 484 больных РМЖ с I стадией и у 551 – со II-IV стадиями исследовали с помощью иммуногистохимического метода. У больных со II-IV стадиями РМЖ с генотипом GG гена IL6 (rs1800796) активно пролиферирующие опухоли встречались чаще, чем у больных с генотипом CG (63,3% vs 48,6%, p = 0,02). По индивидуальным комбинациям уровней идиотипических и антиидиотипических антител выделили три иммунологического фенотипа, по-разному ассоциированных с пролиферацией опухоли у больных РМЖ со II-IV стадиями. У больных с «нейтральным» иммунологическим фенотипом активно пролиферирующие опухоли (Ki-67 > 20% клеток) встречались в 61,5% случаев. У больных с «тормозящим» фенотипом такие опухоли выявляли в 47,3% случаев (p = 0,02 по сравнению с «нейтральным»). У больных со «стимулирующим» фенотипом активно пролиферирующие опухоли были диагностированы в 71,2% (p = 0,047 по сравнению с «нейтральным», p < 0,001 по сравнению с «тормозящим»). Удельный вес больных с каждым из выделенных иммунологических фенотипов не различался при I и II-IV стадиях. «Стимулирующий» фенотип обнаруживали чаще у носителей генотипа GG IL6 (rs1800796), чем у носителей генотипа CG (26,8% vs 19,1%, p = 0,028). Таким образом, иммуномодуляция пролиферативной активности опухоли идиотипическими и антиидиотипическими антителами, специфичными к стероидным гормонам, у больных РМЖ была детерминирована rs1800796 полиморфизмом гена IL6.

1. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Антонов А.В., Колпинский Г.И., Костянко М.В. Антитела и анти-антитела, специфичные к эстрадиолу и прогестерону, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал, 2024. Т. 23, № 3. С. 73-85.

2. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Воронина Е.Н., Колпинский Г.И., Луценко В.А., Брежнева Е.В., Костянко М.В., Вафин И.А., Глушков А.А. Ассоциации антител к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону с полиморфными вариантами генов цитокинов у женщин в постменопаузе // Медицинская иммунология, 2020. Т. 22, № 1. С. 171-180. doi: 10.15789/1563-0625-AOA-1794.

3. Студеникина А.А., Михайлова Е.С., Архипов С.А., Вараксин Н.А., Проскура А.В., Аутеншлюс А.И. Биомаркеры крови и маркер пролиферации Ki-67 при раке молочной железы // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25, № 2. С. 357-366. doi: 10.15789/1563-0625-BBA-2570.

4. Alluri P.G., Speers C., Chinnaiyan A.M. Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Res., 2014, Vol. 16, no. 6, pp. 494-502.

5. Cui Y., Cui S., Lu W., Wang Ya., Zhuo Z., Wang R., Zhang D., Wu X., Chang L., Zuo X., Zhang W., Mei H., Zhang M. CRP, IL1α, IL1β, and IL6 levels and the risk of breast cancer: a twosample Mendelian randomization study. Sci. Rep., 2024, Vol. 14, no. 1, 1982. doi: 10.1038/s41598-024-52080-w.

6. Dimou N.L., Papadimitriou N., Gill D., Christakoudi S., Murphy N., Gunter M.J., Travis R.C., Key T.J., Fortner R.T., Haycock P.C., Lewis S.J., Muir K., Martin R.M., Tsilidis K.K. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. Int. J. Epidemiol., 2019, Vol. 48, no. 3, pp. 807-816.

7. Fortunati N., Catalano M.G., Boccuzzi G., Frairia R. Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG), estradiol and breast cancer. Mol. Cell. Endocrinol., 2010, Vol. 316, no. 1, pp. 86-92.

8. Girdhar A., Raju K., Prasad K. Association between interleukin 6 immunohistochemical and plasma levels in invasive ductal carcinoma breast: a cross-sectional study. Biomed Res. Ther., 2023, Vol. 10, no. 8, pp. 5843-5854.

9. Gordeeva L.A., Mun S.A., Voronina E.N., Polenok E.G., Sokolova E.A., Verzhbitskaya N.E., Antonov A.V., Lutsenko V.A., Filipenko M.L., Glushkov A.N. Association between cytokine gene polymorphisms and breast cancer in postmenopausal women. Adv. Gerontol., 2021, Vol. 11, no. 1, pp. 44-52.

10. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41.

11. Hacking S.M., Wang Y. Practical issues of Ki-67 evaluation in breast cancer clinical practice. J. Clin. Transl. Pathol., 2022, Vol. 2, no. 2, pp. 53-56.

12. Harrod A., Lai C.F., Goldsbrough I., Simmons G.M., Oppermans N., Santos D.B., Győrffy B., Allsopp R.C., Toghill B.J., Balachandran K., Lawson M., Morrow C.J., Surakala M., Carnevalli L.S., Zhang P., Guttery D.S., Shaw J.A., Coombes R.C., Buluwela L., Ali S. Genome engineering for estrogen receptor mutations reveals differential responses to anti-estrogens and new prognostic gene signatures for breast cancer. Oncogene, 2022, Vol. 41, no. 44, pp. 4905-4915.

13. Jerne N.K. Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol. Rev., 1984, Vol. 79, pp. 5-24.

14. Kozlowski L., Zakrzewska I., Tokajuk P., Wojtukiewicz M.Z. Concentration of interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and interleukin-10 (IL-10) in blood serum of breast cancer patients. Rocz. Akad. Med. Bialymst., 2003, Vol. 48, pp. 82-84.

15. Lafrenie R., Bewick M., Buckner C., Conlon M. Plasma cytokine levels and cytokine genetic polymorphisms in patients with metastatic breast cancer receiving high-dose chemotherapy. Immuno, 2023, Vol. 3, no. 1, pp. 16-34.

16. Nielsen T.O., Leung S.C.Y., Rimm D.L., Dodson A., Acs B., Badve S., Denkert C., Ellis M.J., Fineberg S., Flowers M., Kreipe H.H., Laenkholm A.V., Pan H., Penault-Llorca F.M., Polley M.Y., Salgado R., Smith I.E., Sugie T., Bartlett J.M.S., McShane L.M., Dowsett M., Hayes D.F. Assessment of Ki67 in breast cancer: updated recommendations from the international Ki67 in breast cancer working group. J. Natl. Cancer. Inst., 2021, Vol. 113, no. 7, pp. 808-819.

17. Peng X., Shi J., Sun W., Ruan X., Guo Y., Zhao L., Wang J., Li B. Genetic polymorphisms of IL-6 promoter in cancer susceptibility and prognosis: a meta-analysis. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 15, pp. 12351-12364.

18. Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012, Vol. 132, no. 1-2, pp. 73-79.

19. Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1-quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids, 2015, Vol. 99 (Pt A), pp. 56-60.

20. Zhu R.M., Lin W., Zhang W., Ren J.T., Su Y., He J.R., Lin Y., Su F.X., Xie X.M., Tang L.Y., Ren Z.F. Modification effects of genetic polymorphisms in FTO, IL-6, and HSPD1 on the associations of diabetes with breast cancer risk and survival. PLoS One, 2017, Vol. 12, no. 6, e0178850. doi: 10.1371/journal.pone.0178850.