Опухолегенез как аутоиммунный процесс

Данные, представленные в статье, обоснованно говорят о том, что реакции иммунной системы в ходе развития аутоиммунной патологии и в процессе опухолевого роста, по существу, являются аутоиммунными реакциями, направленными на аутоантигены тканей различных органов и опухоль-ассоциированные антигены. Последние, помимо самой опухоли, экспрессируются клетками нормальных органов и тканей. При этом, различия характеризуются недостаточной активностью клеток супрессоров в первом варианте, и повышенной активностью во втором варианте. Следует учитывать возможность идентичности механизмов реагирования лимфоцитов как при аутоиммунной патологии, так и при онкогенезе. Положение об аутоиммунности опухолевого процесса является принципиально важным моментом с точки зрения биологии опухолевого роста, а с точки зрения медицины оно может стать вектором поиска новых медикаментозных воздействий, направленных на подавление супрессорной активности регуляторных клеток без риска индуцировать аутоиммунные заболевания. На основании имеющихся литературных данных можно говорить о том, что процесс формирования аутоиммунной патологии основан на нарушении механизмов иммунной толерантности к аутоантигенам. При этом, данные механизмы касаются как центральной толерантности, так и периферической толерантности. В первом случае, Т-клетки с высокоаффинным рецептором с активностью против аутоантигенов не подвергаются негативной селекции в тимусе и мигрируют на периферию с готовностью индуцировать аутоиммунные процессы. При этом, на периферии Т-регуляторные супрессорные клетки не срабатывают в отношении подавления их активности. Налицо нарушение механизмов как центральной, так и периферической толерантности. В случае опухолевого роста показано, что подавление активности Т-регуляторных клеток заканчивается развитием аутоиммунной патологии на фоне торможения роста опухоли. Последние данные мировой литературы позволяют говорить о направленности реакции клеток иммунной системы против опухоль-ассоциированных антигенов, а не против опухоль-специфических антигенов. Следует предположить, что эти Т-клетки эффекторы против опухоль-ассоциированных антигенов оказались на периферии также после миграции из тимуса, не пройдя негативной селекции. Однако на периферии их противоопухолевая активность была подавлена Т регуляторными клетками. По-видимому, следует считать, что реакция иммунной системы на рост опухоли носит характеристики аутоиммунной реакции на опухоль-ассоциированные антигены с индукцией механизмов ее активности с помощью Т регуляторных клеток иммунной системы.

1. Ahmadpour S., Habibi M.A., Ghazi F.S., Molazadeh M., Mohammad Pashaie M.R., Mohammadpourf Y. The effects of tumor-derived supernatants (TDS) on cancer cell progression: A review and update on carcinogenesis and immunotherapy. Cancer Treat. Res. Commun., 2024, Vol. 40, 100823. doi: 10.1016/j.ctarc.2024.100823.

2. Berrih-Aknin S., Panse R.L., Dragin N. AIRE: a missing link to explain female susceptibility to autoimmune diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2018, Vol. 1412, no. 1, pp. 21-32.

3. Blokzijl F., de Ligt J., Jager M., Sasselli V., Roerink S., Sasaki N., Huch M., Boymans S., Kuijk E., Prins P., Nijman I.J., Martincorena I., Mokry M., Wiegerinck C.L., Middendorp S., Sato T., Schwank G., Nieuwenhuis E.E., Verstegen M.M., van der Laan L.J., de Jonge J., IJzermans J.N., Vries R.G., van de Wetering M., Stratton M.R., Clevers H., Cuppen E., van Boxtel R. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature, 2016, Vol. 538, pp. 260-264.

4. Castellano D., Sepulvera J.M., Garcia-Escobar I., Rodrigues-Antolin A., Sundlo V.A., Cortes-Funes C. The Role of RANK-ligand inhibition in cancer: the story of denosumab. Oncologist, 2011, Vol. 16, pp. 136-145.

5. de Groot A.F., Appelman-Dijkstra N.M., van der Burg S.H., Kroep J.R. The anti-tumor effect of RANKL inhibition in malignant solid tumors – A systematic review. Cancer Treat. Rev., 2018, Vol. 62, pp. 18-28.

6. Dummer W., Niethammer A.G., Baccala R., Lawson B.R., Wagner N., Reisfeld R.A., Theofilopoulo A.N. T cell homeostatic proliferation elicits effective antitumor autoimmunity. J. Clin. Invest., 2002, Vol. 110, pp. 185-192.

7. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H., Old L.J., Schreiber R.D. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat. Immunol., 2002, Vol. 3, no. 11, pp. 991-998.

8. Ernst B., Lee D.S., Chang J.M., Sprent J., Surh C.D. The peptide ligands mediating positive selection in the thymus control T cell survival and homeostatic proliferation in periphery. Immunity, 1999, Vol. 11, pp. 173-181.

9. Fane M., Weeraratna A.T. How the ageing microenvironment influences tumour progression. Nat. Rev. Cancer, 2020, Vol. 20, no. 2, pp. 89-106.

10. Fink P.J. The biology of recent thymic emigrants. Annu. Rev. Immunol., 2013, Vol. 31, pp. 31-50.

11. Franks A.L., Slansky J.E. Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and cancer. Anticancer Res., 2012, Vol. 329, no. 4, pp. 1119-1136.

12. Friesen T.J., Ji Q., Fink P.J. Recent thymic emigrants are tolerized in the absence of inflammation. J. Exp. Med., 2016, Vol. 213, no. 6, pp. 913-920.

13. Gill J., Malin M., Sutherland J., Gray D., Hollander G., Boyd R. Thymic generation and regeneration. Immunol. Rev., 2003, Vol. 195, pp. 28-50.

14. Gogas H., Ioannovich J., Dafni U., Stavropoulou-Giokas C., Frangia K., Tsoutsos D., Panagiotou P., Polyzos A., Papadopoulos O., Stratigos A., Markopoulos C., Bafaloukos D., Pectasides D., Fountzilas G., Kirkwood J.M. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N. Engl. J. Med., 2006, Vol. 354, no. 7, pp. 709-718.

15. Gravano D.M., Vignali D.A. The battle against immunopathology: infectious tolerance mediated by regulatory T cells. Cell. Mol. Life Sci., 2012, Vol. 69, no. 12, pp. 1997-2008.

16. Gui J.G., Mustachio L.M., Su D M., Craig R.W. Thymus size and age-related thymic involution: Early programming, sexual dimorphism, progenitors and stroma. Aging Dis., 2012, Vol 3, no. 3, pp. 280-290.

17. Hadeiba H., Butcher E.C. Thymus-homing dendritic cells in central tolerance. Eur. J. Immunol., 2013, Vol. 43, no. 6, pp. 1425-1429.

18. Hun M.L., Wong K., Gunawan J.R., Alsharif A., Quinn, K., Chidgey A.P. Gender disparity impacts on thymus aging and LHRH receptor antagonist-induced thymic reconstitution following chemotherapeutic damage. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 302. doi: 10.3389/fimmu.2020.00302.

19. Kennedy C., Bhatia S., Thompson J.A., Grivas P. Preexisting autoimmune disease: implications for immune checkpoint inhibitor therapy in solid tumors. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2019, Vol. 17, no. 6, pp. 750-757.

20. Khan I.S., Mouchess M.L., Zhu M.L., Conley B., Fasano K.J., Hou Y., Fong L., Su M.A., Anderson M.S. Enhancement of an anti-tumor immune response by transient blockade of central T cell tolerance. J. Exp. Med., 2014, Vol. 211, no. 5, pp. 761-768.

21. Kieper W.C., Troy A., Burghardt J.T., Ramsey C., Lee J.Y., Jiang H.Q., Dummer W., Shen H., Cebra J.J., Surh C.D. Recent immune status determines the source of antigens that drive homeostatic T cell expansion. J. Immunol., 2005, Vol. 174, no. 6, pp. 3158-3163.

22. Kumara P., Bhattacharyaa P., Prabhakar B.S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J. Autoimmun., 2018, Vol. 95, pp. 77-99.

23. Liang Z., Dong X., Zhang Z., Zhang Q., Zhao Y. Age-related thymic involution: Mechanisms and functional impact. Aging Cell, 2022, Vol. 21, no. 8, e13671. doi: 10.1111/acel.13671.

24. Millington O.R., Mowat A.M., Garside P. Induction of bystander suppression by feeding antigen occurs despite normal clonal expansion of the bystander T cell population. J. Immunol., 2004, Vol. 173, no. 10, pp. 6059-6064.

25. Mittal D., Gubin M.M., Schreiber R.D., Smyth M.J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases – elimination, equilibrium and escape. Curr. Opin. Immunol., 2014, Vol. 27, pp. 16-25.

26. Moses C.T., Thorstenson K.M., Jameson S.C., Khoruts A. Competition for self ligands restrains homeostatic proliferation of naive CD4 T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, Vol. 100, pp. 1185-1190.

27. Overwijk W.W., Theore M.R., Finkelstein S.E., Surman D.R., de Jong L.A., Vyth-Dreese F.V., Dellemijn T.A., Antony P.A., Spiess P.J., Palmer D.C., Heimann D.M., Klebanoff C.A., Yu Z., Hwang L.N., Feigenbaum L., Kruisbeek A.M., Rosenberg S.A., Restifo N.P. Tumor regression and autoimmunity after reversal of a functionally tolerant state of self-reactive CD8 T сells. J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, no. 4, pp. 569-580.

28. Qi Y., Zhang R., Lu Y., Zou X., Yang W. Aire and Fezf2, two regulators in medullary thymic epithelial cells, control autoimmune diseases by regulating TSAs: Partner or complementer? Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 948259. doi: 10.3389/fimmu.2022.948259.

29. Sarter K., Leimgruber E., Gobet F., Agrawal V., Dunand-Sauthier I., Barras E., Mastelic-Gavillet B., Kamath A., Fontannaz P., Guéry L., Duraes F.V., Lippens C., Ravn U., Santiago-Raber M.L., Magistrelli G., Fischer N., Siegrist C.A., Hugues S., Reith W. Btn2a2, a T cell immunomodulatory molecule coregulated with mhc class II genes. J. Exp. Med., 2016, Vol. 213, pp. 177-187.

30. Sheu T.T., Chiang B.L. Lymphopenia, lymphopenia-induced proliferation, and autoimmunity. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 8, 4152. doi:10.3390/ijms22084152

31. Shevach E.M., Thornton A.M. tTregs, pTregs, and iTregs: similarities and differences. Immunol. Rev., 2014, Vol. 259, no. 1, pp. 88-102.

32. Speiser D.E., Miranda R., Zakarian A., Bachmann M.F., McKall-Faienza K., Odermatt B., Hanahan D., Zinkernagel R.F., Ohashi P.S. Self antigens expressed by solid tumors do not efficiently stimulate naive or activated T cells: implications for immunotherapy. J. Exp. Med., 1997, Vol. 186, no. 5, pp. 645-653.

33. Stanworth R.D., Jones T.H. Testosterone for the aging male; current evidence and recommended practice. Clin. Interv. Aging, 2008, Vol. 3, no. 1, pp. 25-44.

34. Stone J.D., Harris D.T., Kranz D.M. TCR affinity for p/MHC formed by tumor antigens that are self-proteins: impact on efficacy and toxicity. Curr. Opin. Immunol., 2015, Vol. 33, pp. 16-22.

35. Su M.A., Anderson M.S. Pulling RANK on cancer: blocking Aire-mediated central tolerance to enhance immunotherapy. Cancer Immunol. Res., 2019, Vol. 7, pp. 854-859.

36. Tajima M., Wakita D., Noguchi D., Chamoto K., Yue Z., Fugo K., Ishigame H., Iwakura Y., Kitamura H., Nishimura T. IL-6-dependent spontaneous proliferation is required for the induction of colitogenic IL-17-producing CD8+ T cells. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, pp. 1019-1027.

37. Takaba H., Takayanagi H. The mechanisms of T cell selection in the thymus. Trends Immunol., 2017, Vol. 38, no. 11, pp. 805-816.

38. Tan J.T., Dudl E., LeRoy E., Murray R., Sprent J., Weinberg K.I., Surh C.D. IL-7 is critical for homeostatic proliferation and survival of naive T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, Vol. 98, pp. 8732-8737.

39. Tomofuji Y., Takaba H., Suzuki H.I., Benlaribi R., Martinez C.D.P., Abe Y., Morishita Y., Okamura T., Taguchi A., Kodama T., Takayanagi H. Chd4 choreographs self-antigen expression for central immune tolerance. Nat. Immunol., 2020, Vol. 8, pp. 892-901.

40. Tuncel J., Holmberg J., Haag S., Hopkins M.H., Wester-Rosenlöf L., Carlsen S., Olofsson P., Holmdahl R. Self-reactive T cells induce and perpetuate chronic relapsing arthritis.Arthritis Res. Ther., 2020, Vol. 22, no. 1, 95. doi: 10.1186/s13075-020-2104-7.

41. van den Broek T., Borghans J.A.M., van Wijk F. The full spectrum of human naive T cells. Nat. Rev. Immunology, 2018, Vol. 18, no. 6, pp. 363-373.

42. Wang Y., Dong C., Han Y., Gu Z., Chi Sun C. Immunosenescence, aging and successful aging. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 942796. doi: 10.3389/fimmu.2022.942796.

43. Zdrojewicz Z., Pachura E., Pachura P. The thymus: a forgotten, but very important organ. Adv. Clin. Exp. Med., 2016, Vol. 25, no. 2, pp. 369-375.

44. Zhu M.L., Bakhru P., Conley B., Nelson J.S., Free M., Martin A., Starmer J., Wilson E.M., Su M.A. Sex bias in CNS autoimmune disease mediated by androgen control of autoimmune regulator. Nat. Commun., 2016, Vol. 7, 11350. doi: 10.1038/ncomms11350.

45. Zúñiga-Pflücker J.C. The original intrathymic progenitor from which T cells originate. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 1, pp. 3-4.