Профиль цитокинов плазмы крови больных хроническим вирусным гепатитом С

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является одной из важнейших проблем здравоохранения. В большинстве случаев инфицирования вирусом гепатита С, инфекция переходит в хроническую форму, для которой характерно развитие фиброза и цирроза печени. При воспалительных процессах в печени вырабатывается большое количество различных цитокинов и хемокинов, которые способны оказывать как протективное, так и повреждающее действие, в частности приводить к гибели гепатоцитов и прогрессированию фиброза печени. Также в патогенезе ХВГС установлено участие ряда ростовых факторов. Целью исследования стала комплексная оценка широкого спектра цитокинов, хемокинов и ростовых факторов в плазме крови больных ХВГС в зависимости от стадии фиброза печени. В исследование было включено 63 пациента с диагнозом «ХВГС», которых в зависимости от стадии фиброза печени разделили три группы. Контрольную группу составили условно здоровые лица (n = 32). В плазме крови определяли концентрации следующих цитокинов: интерлейкинов и некоторых цитокинов (IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-27, IFNα, IFNγ, TNFα, TNFβ); хемокинов (CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine) и ростовых факторов (EGF, FGF-2, Flt-3L, G-CSF, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGF-α, VEGF-A) методом мультиплексного анализа, основанного на xMAP-технологии. Для статистического анализа применяли методы непараметрической статистики. В результате исследования установлены повышенные концентрации цитокинов IL-12 (p40), IL-15, IL-17E/IL-25, IL-27, IFNγ, TNFα, хемокинов CXCL9/MIG и CXCL-10/IP-10 и ростовых факторов FGF-2 и M-CSF при всех стадиях фиброза печени. При тяжелом фиброзе/циррозе печени обнаружены повышенные концентрации цитокинов IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-9, IL-10, IL-17F, IFNα, TNFβ, хемокинов CCL2/MCP-1, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC и ростовых факторов G-CSF, TGF-α, Flt-3L. Корреляционный анализ выявил связь высокой степени значимости между тяжестью фиброза печени и содержанием цитокинов IL-6, IFNγ, TNFα, IL-7, хемокинов CCL2/MCP-1, CCL11/Eotaxin, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL1/GROα, ростовых факторов TGF-α, PDGF-AA, PDGF-AВ/ВВ. Таким образом, выявлен определенный профиль цитокинов, характерный для ХВГС, обнаружены цитокины, хемокины и ростовые факторы, значимые для фиброза печени при ХВГС.

1. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Жебрун Д.А., Васильева Е.В., Тотолян А.А. Роль хемокинового рецептора CXCR3 и его лигандов при некоторых иммунопатологических состояниях // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 4. С. 617-632. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-617-632.

2. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Козлов К.В., Жданов К.В., Тотолян А.А. Содержание цитокинов и хемокинов в плазме крови больных вирусным гепатитом С // Российский иммунологический журнал, 2015. Т. 18, № 1. С. 80-89.

3. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е., Останкова Ю.В., Елезов Д.С., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR6 и их лиганды в печени и крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015. Т. 160, № 8. С. 218-222.

4. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Тотолян А.А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С // Инфекция и иммунитет, 2012. Т. 2., №4. C. 687-698. doi: 10.15789/2220-7619-2012-4-687-698.

5. Басина В.В., Арсентьева Н.А., Бацунов О.К., Любимова Н.Е., Семенов А.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Особенности экспрессии хемокиновых рецепторов CXCR3 и ССR6 и их лигандов в периферической крови больных хроническим гепатитом С во время проведения противовирусной терапии с использованием пегилированных интерферонов // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 1. С. 107-120. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-107-120.

6. Гепатит С. Всемирная организация здравоохранения. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c. Access mode: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c.

7. Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский B.C., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахианов Д.М., Тотолян А.А. Хроническая HCV-инфекция и экспрессия мРНК СС-хемокинов и их рецепторов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2008. № 4. С. 73-77.

8. Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахманов Д.М., Тотолян А.А. Экспрессия хемокинов и их рецепторов в крови и ткани печени при хроническом гепатите С // Медицинская иммунология, 2007. Т. 9, № 4-5. С. 379-388. doi: 10.15789/1563-0625-2007-4-5-379-388.

9. Ивкова А.Н., Ильченко Л. Ю., Кушлинский Н.Е., Петренко Н.В., Сторожаков Г.И Факторы роста в оценке фиброза печени у больных хроническим гепатитом С // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2008. № 5. С. 42-46.

10. Кляритская И.Л., Стилиди Е.И. Роль различных цитокинов в фиброгенезе печени при хронических вирусных гепатитах В и С // Крымский терапевтический журнал, 2010. № 1. С. 41-45.

11. Кляритская И.Л., Стилиди Е.И. Сывороточные цитокины как маркеры фиброза печени и предикторы эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С // Крымский терапевтический журнал, 2013. № 1. С. 95-100.

12. Коротчаева Ю.В., Самоходская Л.М., Сперанский А.И., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Павленко А.В., Мухин Н.А., Ткачук В.А. Прогностическое значение определения Ил-6 в сыворотке крови и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2008. Т. 18, № 2. С. 42-47.

13. Максимова А.А., Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р. M-CSF и GMCSF детерминируют фибромодулирующую активность поляризованных макрофагов человека // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 5. С. 931-942. doi: 10.15789/1563-0625-MCA-2525.

14. Притулина Ю.Г., Прокопенко С.Е. Иммунологические аспекты терапии хронического гепатита C // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание, 2021. № 1. С. 47-52. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/immunologicheskie-aspekty-terapii-hronicheskogo-gepatita-s.

15. Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Особенности популяционного состава CXCRS-положительных лимфоцитов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2013. № 6. С. 69-76.

16. Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Тюленев С.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Роль цитокинов и хемокинов в лабораторной диагностике хронического вирусного гепатита С // Клиническая лабораторная диагностика, 2015. Т. 60, № 8. С. 45-51.

17. Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Тотолян А.А. Диагностическая роль определения хемокинов и их рецепторов при хроническом С // Клиническая лабораторная диагностика, 2013. № 2. С. 23-29.

18. Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Шахманов Д.М., Жданов К.В., Тотолян А.А. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С // Инфекция и иммунитет, 2013. Т. 3, № 1. C. 49-58.

19. Ahlenstiel G. The Natural Killer Cell Response to HCV Infection. Immune Netw., 2013, Vol. 13, no. 5, pp. 168-176.

20. Ahmad A., Alvarez F. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis. J. Leukoc. Boil., 2004, Vol. 76, no. 4, pp. 743-759.

21. Asselah T., Bièche I., Laurendeau I., Paradis V., Vidaud D., Degott C., Martinot M., Bedossa P., Valla D., Vidaud M., Marcellin P. Liver gene expression signature of mild fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2005, Vol. 129, no. 6, pp. 2064-2075.

22. Bruno C.M., Valenti M., Bertino G., Ardiri A., Amoroso A., Consolo M., Mazzarino C.M., Neri S. Relationship between circulating interleukin-10 and histological features in patients with chronic C hepatitis. Ann. Saudi. Med., 2011, Vol. 31, no. 4, pp. 360-364.

23. Burke M.L., McManus D.P., Ramm G.A., Duke M., Li Y., Jones M.K., Gobert G.N. Temporal expression of chemokines dictates the hepatic inflammatory infiltrate in a murine model of schistosomiasis. PLoS Negl. Trop. Dis., 2010, Vol. 4, no. 2, e598. doi: 10.1371/journal.pntd.0000598.

24. Butera D., Marukian S., Iwamaye A.E., Hembrador E., Chambers T.J., Di Bisceglie A.M., Charles E.D., Talal A.H., Jacobson I.M., Rice C.M., Dustin L.B. Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis C. Blood, 2005, Vol. 106, no. 4, pp. 1175-1182.

25. Casrouge A., Decalf J., Ahloulay M., Lababidi C., Mansour H., Vallet-Pichard A., Mallet V., Mottez E., Mapes J., Fontanet A., Pol S., Albert M.L. Evidence for an antagonist form of the chemokine CXCL10 in patients chronically infected with HCV. J. Clin. Invest., 2011, Vol. 121, no. 1, pp. 308-317.

26. Corado J., Toro F., Rivera H., Bianco N.E., Deibis L., De Sanctis J.B. Impairment of natural killer (NK) cytotoxic activity in hepatitis C virus (HCV) infection. Clin. Exp. Immunol., 1997, Vol. 109, no. 3, pp. 451-457.

27. Elia G., Fallahi P. Hepatocellular carcinoma and CXCR3 chemokines: a narrative review. Clin. Ter., 2017, Vol. 168, no. 1, pp. e37-e41.

28. Falasca K., Ucciferri C., Dalessandro M., Zingariello P., Mancino P., Petrarca C., Pizzigallo E., Conti P., Vecchiet J. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis B and C. Ann. Clin. Lab. Sci., 2006, Vol. 36, no. 2, pp. 44-50.

29. Fry T.J., Connick E., Falloon J., Lederman M.M., Liewehr D.J., Spritzler J., Steinberg S.M., Wood L.V., Yarchoan R., Zuckerman J., Landay A., Mackall C.L. A potential role for interleukin-7 in T-cell homeostasis. Blood, 2001, Vol. 97, no. 10, pp. 2983-2990.

30. Haskill S., Peace A., Morris J., Sporn S.A., Anisowicz A., Lee S.W., Smith T., Martin G., Ralph P., Sager R. Identification of three related human GRO genes encoding cytokine functions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, Vol. 87, pp. 7732-7736.

31. Johansson S., Talloen W., Tuefferd M., Darling J.M., Scholliers A., Fanning G., Fried M.W., Aerssens J. Plasma levels of growth-related oncogene (CXCL1-3) associated with fibrosis and platelet counts in HCV-infected patients. Aliment. Pharmacol. Ther., 2015, Vol. 42, no. 9, pp. 1111-1121.

32. Judge C.J., Kostadinova L., Sherman K.E., Butt A.A., Falck-Ytter Y., Funderburg N.T., Landay A.L., Lederman M.M., Sieg S.F., Sandberg J.K., Anthony D.D. CD56bright NK IL-7Rα expression negatively associates with HCV level, and IL-7-induced NK function is impaired during HCV and HIV infections. J. Leukoc. Biol., 2017, Vol. 102, no. 1, pp. 171-184.

33. Keynan Y., Card C.M., McLaren P.J., Dawood M.R., Kasper K., Fowke K.R. The role of regulatory T cells in chronic and acute viral infections. Clin. Infect. Dis., 2008, Vol. 46, no. 7, pp. 1046-1052.

34. Khan S., Bhargava A., Pathak N., Maudar K.K., Varshney S., Mishra P.K. Circulating biomarkers and their possible role in pathogenesis of chronic hepatitis B and C viral infections. Indian J. Clin. Biochem., 2011, Vol. 26, no. 2, pp. 161-168.

35. Kocabayoglu P., Lade A., Lee Y.A., Dragomir A.C., Sun X., Fiel M.I., Thung S., Aloman C., Soriano P., Hoshida Y., Friedman S.L. β-PDGF receptor expressed by hepatic stellate cells regulates fibrosis in murine liver injury, but not carcinogenesis. J. Hepatol., 2015, Vol. 63, pp. 141-147.

36. Larrubia J.R., Benito-Martínez S., Miquel-Plaza J., Sanz-de-Villalobos E., González-Mateos F., Parra T. Cytokines – their pathogenic and therapeutic role in chronic viral hepatitis. Rev. Esp. Enferm. Dig., 2009, Vol. 101, no. 5, pp. 343-351.

37. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2001, Vol. 345, no. 1, pp. 41-52.

38. Lee S.H., Miyagi T., Biron C.A. Keeping NK cells in highly regulated antiviral warfare. Trends Immunol., 2007, Vol. 28, no. 6, pp. 252-259.

39. Lottini G., Plicanti E., Lai M., Quaranta P., Pistello M., Freer G. Canonical fibroblast growth factors in viral infection. Rev. Med. Virol., 2023, Vol. 33, no. 4, e2452. doi: 10.1002/rmv.2452.

40. Minty A., Chalon P., Derocq J.M., Dumont X., Guillemot J.C., Kaghad M. Interleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune responses. Nature, 1993, Vol. 362, no. 6417, pp. 248-250.

41. Moura A.S., Carmo R.A., Teixeira A.L., da Costa Rocha M.O.. Soluble inflammatory markers as predictors of hepatocellular damage and therapeutic response in chronic hepatitis C. Braz. J. Infect. Dis., 2009, Vol. 13, pp. 375-382.

42. Mourtzikoua A., Alepakia M., Stamoulic M., Pouliakisa A., Sklirisc A., Karakitsos P. Evaluation of serum levels of IL-6, TNF-α, IL-10, IL-2 and IL-4 in patients with chronic hepatitis. Immunologia, 2014, Vol. 33, no. 16, pp. 41-50.

43. Nischalke H.D., Berger C., Luda C., Müller T., Berg T., Coenen M., Krämer B., Körner C., Trebicka J., Grünhage F., Lammert F., Nattermann J., Sauerbruch T., Spengler U. The CXCL1 rs4074 A allele is associated with enhanced CXCL1 responses to TLR2 ligands and predisposes to cirrhosis in HCV genotype 1-infected Caucasian patients. J. Hepatol., 2012, Vol. 56, no. 4, pp. 758-764.

44. Preisser L., Miot C., Le Guillou-Guillemette H., Beaumont E., Foucher E.D., Garo E., Blanchard S., Frémaux I., Croué A., Fouchard I., Lunel-Fabiani F., Boursier J., Roingeard P., Calès P., Delneste Y., Jeannin P. IL-34 and macrophage colony-stimulating factor are overexpressed in hepatitis C virus fibrosis and induce profibrotic macrophages that promote collagen synthesis by hepatic stellate cells. Hepatology, 2014, Vol. 60, no. 6, pp. 1879-1890.

45. Radkowski M., Grabarczyk P., Kryczka T., Caraballo Cortès K., Kubicka-Russel D., Janiak M., Osuch S., Perlejewski K., Laskus T. Cytokine profile and viral diversity in the early seronegative stage of community-acquired hepatitis C virus (HCV) infection. Sci. Rep., 2023, Vol. 13, no. 1, 20045. doi: 10.1038/s41598-023-47335-x.

46. Ramadori G., Saile B. Inflammation, damage repair, immune cells, and liver fibrosis: specific or nonspecific, this is the question. Gastroenterology, 2004, Vol. 127, no. 3, pp. 997-1000.

47. Rowell D.L., Eckmann L., Dwinell M.B., Carpenter S.P., Raucy J.L., Yang S.K., Kagnoff M.F. Human hepatocytes express an array of proinflammatory cytokines after agonist stimulation or bacterial invasion. Am. J. Physiol., 1997, Vol. 273, pp. 322-332.

48. Schwabe R.F., Brenner D.A. Mechanisms of liver injury: TNF-a-induced liver injury: role of IKK, JNK, ROS pathways. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2006, Vol. 290, pp. G583-G589.

49. Shields P.L., Morland C.M., Salmon M., Qin S., Hubscher S.G., Adams D.H. Chemokine and chemokine receptor interactions provide a mechanism for selective T cell recruitment to specific liver compartments within hepatitis C-infected liver. J. Immunol., 1999, Vol. 163, no. 11, pp. 6236-6243.

50. Shive C.L., Kowal C.M., Desotelle A.F., Nguyen Y., Carbone S., Kostadinova L., Davitkov P., O’Mara M., Reihs A., Siddiqui H., Wilson B.M., Anthony D.D.. Endotoxemia associated with liver disease correlates with systemic inflammation and T-cell exhaustion in hepatitis C virus infection. Cells, 2023, Vol. 12, no. 16, 2034. doi: 10.3390/cells12162034.

51. Soresi M., Giannitrapani L., D’Antona F., Florena A.M., La Spada E., Terranova A., Cervello M., d’Alessandro N., Montalto G. Interleukin-6 and its soluble receptor in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol., 2006, Vol. 12, no. 16, pp. 2563256-2563258.

52. Szabo G., Dolganiuc A. Subversion of plasmacytoid and myeloid dendritic cell functions in chronic HCV infection. Immunobiology, 2005, Vol. 210, no. 2-4, pp. 237-247.

53. Tan J.T., Dudl E., LeRoy E., Murray R., Sprent J., Weinberg K.I., Surh C.D. IL-7 is critical for homeostatic proliferation and survival of naive T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, Vol. 98, no. 15, pp. 8732-8737.

54. Tsunematsu H., Tatsumi T., Kohga K., Yamamoto M., Aketa H., Miyagi T., Hosui A., Hiramatsu N., Kanto T., Hayashi N., Takehara T. Fibroblast growth factor-2 enhances NK sensitivity of hepatocellular carcinoma cells. Int. J. Cancer, 2012, Vol. 130, no. 2, pp. 356-364.

55. Vahedi F., Lee A.J., Collins S.E., Chew M.V., Lusty E., Chen B., Dubey A., Richards C.D., Feld J.J., Russell R.S., Mossman K.L., Ashkar A.A. IL-15 and IFN-γ signal through the ERK pathway to inhibit HCV replication, independent of type I IFN signaling. Cytokine, 2019, Vol. 124, 154439. doi: 10.1016/j.cyto.2018.06.006.

56. Wullaert A., van Loo G., Heyninck K., Beyaert R. Hepatic TNF signaling and NF-κB: effects on liver homeostasis and beyond. Endocr. Rev., 2007, Vol. 28, no. 4, pp. 365-386.

57. Xie Y., Su N., Yang J., Tan Q., Huang S., Jin M., Ni Z., Zhang B., Zhang D., Luo F., Chen H., Sun X., Feng J.Q., Qi H., Chen L. FGF/FGFR signaling in health and disease. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, Vol. 5, no. 1, 181. doi: 10.1038/s41392-020-00222-7.

58. Zdanov A. Structural features of the interleukin-10 family of cytokines. Curr. Pharm. Des., 2004, Vol. 10, no. 31, pp. 3873-3884.

59. Zeremski M., Petrovic L.M., Talal A.H. The role of chemokines as inflammatory mediators in chronic hepatitis C virus infection. J. Viral. Hepat., 2007, Vol. 14, no. 10, pp. 675-687.