ДЕФЕКТ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Резюме. В работе были исследованы фенотипические и функциональные свойства антигенпрезентирующих клеток (АПК: моноцитов крови и генерированных in vitro макрофагов / дендритных клеток) у больных туберкулезом легких (ТБ, n = 192), различающихся по уровню пролиферативного ответа на антигены M. tuberculosis (PPD-отвечающие и PPD-анергичные пациенты, n = 118 и 74 соответственно). Установлено, что у больных ТБ изменены все три типа АПК. На уровне моноцитов это проявляется снижением экспрессии CD86 и HLA-DR молекул, 2-кратным увеличением субпопуляции CD14+CD16+ клеток, FasL+ и IL-10+ моноцитов, а также повышенной продукцией IL-10 и IL-6 в ответ на стимуляцию эндотоксином. На уровне макрофагов регистрируется дисбаланс продукции Th1/Th2-цитокинов (снижение продукции IFNγ и IL-18 в сочетании с усилением продукции IL-6 и IL - 10), а также снижение аллостимуляторной активности в смешанной культуре лимфоцитов. На уровне дендритных клеток это проявляется снижением количества зрелых активированных CD25+ клеток, дефицитом продукции IFNγ в сочетании с повышенной способностью секретировать IL-10 и IL-6 и нарушением функциональной (аллостимуляторной) активности. При этом наиболее выраженные изменения свойств различных типов АПК регистрируются в подгруппе больных ТБ со сниженным пролиферативным ответом на PPD. Обсуждается возможная роль дисфункций АПК в нарушении антигенспецифического ответа при туберкулезной инфекции.

1. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Кожевников В.С., Сенюков В.В., Пронкина Н.В., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Фенотипическая и функциональная характеристика моноцитов у больных туберкулезом легких // Мед. иммунол. – 2005. – Т. 7, № 1. – С. 49-56.

2. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Шевела Е.Я., Никонов С.Д., Жданов О.А., Мостовая Г.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Пробл. туб. – 2004. – № 5. – С. 23-27.

3. Черных Е.Р., Сахно Л.В., Хонина Н.А., Тихонова М.А., Кожевников В.С., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу, у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2002. – № 7. – С. 43-48.

4. Belge K.U., Dayyani F., Horelz A., Siedlar M., Frankenberger M., Frankenberger B., Espevik T., Ziegler-Heitbrock L. The proinflammatory CD14+CD16+ DR++ monocytes are a major source of TNF // J. Immunol. – 2002. – Vol. 168. – P. 3536 - 3542.

5. Bella S.D., Nicola S., Riva A., Biasi N.M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophagecolony stimulating factor and interferon-α // J. Leukoc. Biol. – 2001. – Vol. 75. – P. 106-116.

6. Beltan E., Horgen L., Rastogi N. Secretion of cytokines by human macrophages upon infection by pathogenic and non-pathogenic mycobacteria // Microb. Pathog. – 2000. – Vol. 28. – P. 313-318.

7. Dayyani F., Belge K.U., Frankenberger M., Mack M., Berki T., Ziegler-Heitbrock L. Mechanism of glucocorticoid-induced depletion of human CD14+CD16+ monocytes // J. Leukoc. Biol. – 2003. – Vol. 74. – P. 33-39.

8. Fietta A., Meloni F., Francioli C., Morosini M., Bulgheroni A., Casali L., Gialdroni G.G. Virulence of Mycobacterium tuberculosis affects interleukinmonocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-10 production by human mononuclear phagocytes // Int. J. Tissue React. – 2001. – Vol. 23. – P. 113-125.

9. Geijtenbeek T.B.H., van Vliet S.J., Koppel E.A., Sanchez-Hernandez M., Vandenbroucke-Grauls C.M.J.E., Appelmelk B., van Kooyk V. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function // J. Exp. Med. – 2003. – Vol. 197. – P. 7-17.

10. Giacomini E., Iona E., Ferroni L., Miettinen M., Fattoni L., Orefici G., Julkunen I., Coccia E.M. Infection of human macrophages and dendritic cells with Mycobacterium tuberculosis induces a differential cytokine gene expression that modulates T-cell response // J. Immunology. – 2001. –Vol. 166. – P. 7033-7041.

11. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Immunology. – 2003. – Vol. 3. – P. 23-35.

12. Grage-Griebenow E., Lorenzen D., Fetting R., Flad H.D., Ernst M. Phenotypical and functional characterization of Fcγ receptor I (CD64)-negative monocytes, a minor human monocyte subpopulation with high accessory and antiviral activity // Eur. J. Immunol. – 1993. –Vol. 23. – P. 3126-3135.

13. Hickman S.P., Chan J., Salgame P. Mycobacterium tuberculosis induces differential cytokine production from dendritic cells and macrophages with divergent effects on naive T-cell polarization // J. Immunol. – 2002. – Vol. 168. – P. 4636-4642.

14. Jonuleit H., Schmitt E., Schuler G., Knop J., Enk A.H. Induction of Interleukin 10-producing, nonproliferating CD4 T-cells with regulatory properties by repetitive stimulatioN with allogeneic immature human dendritic cells // J. Exp. Med. – 2000. – Vol. 192. – P. 1213–1222.

15. Luft T., Pang K.C., Thomas E., Hertzog P., Hart D.N., Trapani J., Cebon J. Type I IFNs enhance the terminal differentiation of dendritic cells // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161. – P. 1947-1953.

16. Nagabhushanam V., Solache A., Ting L.-M., Escaron C.J., Zhang J.Y., Ernst J.D. Innate inhibition of adaptive immunity: Mycobacterium tuberculosisinduced IL-6 inhibits macrophage responses to IFNγ // J. Immunol. – 2003. – Vol. 171. – P. 4750 - 4757.

17. Nockher W.A., Scherberich J.E. Expanded CD14+CD16+ monocyte subpopulation in patients with acute and chronic infections undergoing hemodialysis // Infect. Immun. – 1998. – Vol. 66. – P. 2782-2790.

18. Parlato S., Santini S.M., Lapenta C., Pucchio T.D., Logozzi M., Spada M., Giammarioli A.M., Malorni W., Eais S., Belardelli F. Expression of CCR-7, MIP-3β and Th1 chemokines in type I IFN-induced monocyte-derived dendritic cells – importance for the rapid acquisition of potent migratory and functional activities // Blood. – 2001. –Vol.198. – P. 3022-3029.

19. Pereira C.B., Palaci M., Leite O.H., Duarte A.J., Benard G. Monocyte cytokine secretion in patients with pulmonary tuberculosis differs from that of healthy infected subjects and correlates with clinical manifestations // Microbes. Infect. – 2004. – Vol. 6. – P. 25-33.

20. Rojas R.E., Balaji K.N., Subramanian A., Boom W.H. Regulation of human CD4(+) alphabeta T-cell-receptor-positive (TCR(+)) and gammadelta TCR(+) T-cell responses to Mycobacterium tuberculosis by interleukin-10 and transforming growth factor beta // Infect. Immun. – 1999. – Vol. 67. – P. 6461-6472.

21. Santini S.M., Pucchio T.D., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells // Stem. cells. – 2003. – Vol. 21. – P. 357-362.

22. Scherberich J.E., Nockher W.A. CD14++ monocytes, CD14+/CD16+ subset and soluble CD14 as biological markers of inflammatory system diseases and monitoring immunosuppressive therapy // Scand. J. Immunol. – 2002. – Vol. 55. – P. 629-638.

23. Tzachanis D., Berezovskaya A., Nadler L.M., Boussiotis V.A. Blockade of B7/CD28 in mixed lymphocyte reaction cultures results in the generation of alternatively activated macrophages, which suppress T-cell responses // Blood. – 2002. – Vol. 99. – P. 1465-1473.

24. Vanham G., Edmonds K., Qing L., Hom D., Toossi Z., Jons B., Daley C.L., Huebler B., Kestens L., Gigase P., Ellner J.J. Generalized immune activation in pulmonary tuberculosis: co-activatin with HIV infection // Clin. Exp. Immunol. – 1996. – Vol. 103. – P. 30-34.

25. Vanham G., Toossi Z., Hirsch C.S., Wallis R.S., Schwander S.K., Rich E.A., Ellner J.J. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/ anergy // Tubercle and Lung Disease. – 1997. – Vol. 78. – P. 145-158.

26. Wang S.Y., Mak K.L., Chen L.Y., Chou M.P., Ho C.K. Heterogeneity of human blood monocytes: two subpopulations with different sizes, phenotypes and function // Immunol. – 1992. – Vol. 77. – P. 298 - 303.

27. Wijngaarden S., van RooN J.A.G., Bijlsma J.W.J., van de Winkel J.G.J., Lafeber F.P.J. Fcγ receptor expression levels on monocytes are elevated in rheumatoid arthritis patient with high erythrocyte sedimentation rate who do not use antirheumatic drugs // Rheumatol. – 2003. – Vol. 42. – P. 681-688.

28. Ziegler-Heitbrock H.W., Fingerle G., Strobel M., Schraut W., Stelter F., Schutt C., Passlick B., Pforte A. The novel subset of CD14+/ CD16+ blood monocytes exhibits features of tissue macrophages // Eur. J. Immunol. – 1993. – Vol. 23. – P. 2053-2058.

29. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: CD14+CD16+ subpopulation // Immunol. Today. – 1996. – Vol. 17. – P. 424-428.