Нарушения толерантности моноцитов-макрофагов к липополисахариду у пациентов с коронарным атеросклерозом

Атеросклероз является хроническим заболеванием, при котором в стенках артерий накапливаются липиды, клетки и различные белковые молекулы, образуя атеросклеротические бляшки. Образование и рост атеросклеротических бляшек приводит к ухудшению кровотока, за счет сужения просвета кровеносного сосуда. Известно, что атеросклероз сопровождается локальным воспалением, при этом в сосудистой стенке повышается количество иммунокомпетентных макрофагов гематогенного происхождения. Причины, по которым воспалительная реакция не может завершится и переходит в хроническую форму, не ясны. Для разрешения воспаления и защиты тканей от высоких концентраций цитокинов, которые способны вызывать апоптоз, существует механизм иммунной толерантности врожденного иммунитета. Толерантность моноцитов-макрофагов к липополисахариду (LPS) это явление, при котором клетки снижают свою чувствительность к повторяющимся воздействиям LPS. Это состояние характеризуется снижением способности макрофагов вырабатывать провоспалительные цитокины и способствует разрешению воспаления. Мы предположили, что при атеросклерозе возможны нарушения толерантности в моноцитах-макрофагах. В исследование были включены пациенты, которые были приняты в кардиохирургическое отделение МОНИКИ имени М.Ф. Владимирского. Пациенты были разделены на больных коронарным атеросклерозом (CAD) с выявленным стенозом в 2 и более артериях и здоровых без стеноза в артериях по результатам коронарографии. В настоящем исследовании мы изучили способность макрофагов от 13 пациентов с CAD и 11 пациентов без него формировать толерантность к LPS. Для этого мы выделяли CD14⁺ моноциты из крови путем положительной селекции с помощью иммуномагнитного сепарирования и подвергали двум последовательным стимуляциям LPS, непосредственно после выделения клеток и через 6 дней культивирования. Оценку секреции цитокинов TNFα, IL-1b, IL-6, IL-10 и хемокинов IL-8, CCL2 измеряли в супернатантах клеточных культур с использованием иммуноферментного анализа. Наши результаты показали нарушение толерантности макрофагов по секреции CCL2 и улучшение толерантности по секреции IL-8 после двух стимуляций LPS в макрофагах от пациентов с CAD по сравнению с пациентами без него. Поскольку IL-8 и CCL2 являются хемоаттрактантами для других иммунных клеток, можно предположить, что наблюдаемые нарушения толерантности макрофагов к LPS при атеросклерозе повышают инфильтрацию других моноцитов в очаг воспаления, способствуя хронизации воспаления.

1. Benjaskulluecha S., Boonmee A., Pattarakankul T., Wongprom B., Klomsing J., Palaga T. Screening of Compounds to Identify Novel Epigenetic Regulatory Factors That Affect Innate Immune Memory in Macrophages. Sci. Rep, 2022, Vol. 12, 1912. doi: 10.1038/s41598-022-05929-x.

2. Cambier S., Gouwy M., Proost, P. The Chemokines CXCL8 and CXCL12: Molecular and Functional Properties, Role in Disease and Efforts towards Pharmacological Intervention. Cell. Mol. Immunol., 2023, Vol. 20, pp. 217-251.

3. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. J. Interferon Cytokine Res., 2009, Vol. 29, pp. 313-326.

4. GencerS., Evans B.R., vander VorstE.P.C.,Döring Y., WeberC.Inflammatory Chemokines inAtherosclerosis. Cells, 2021, Vol. 10, 226. doi:10.3390/cells10020226.

5. Hedayati-Moghadam M., Hosseinian S., Paseban M., Shabgah A.G., Gholizadeh J., Jamialahmadi T., Sathyapalan T., Sahebkar A. The Role of Chemokines in Cardiovascular Diseases and the Therapeutic Effect of Curcumin on CXCL8 and CCL2 as Pathological Chemokines in Atherosclerosis. In Natural Products and Human Diseases: Pharmacology, Molecular Targets, and Therapeutic Benefits, Sahebkar, A., Sathyapalan, T., Eds., Springer International Publishing: Cham, 2021, pp. 155-170.

6. Hou P., Fang J., Liu Z., Shi Y., Agostini M., Bernassola F., Bove P., Candi E., Rovella V., Sica G., Sun Q., Wang Y., Scimeca M., Federici M., Mauriello A., Melino G. Macrophage Polarization and Metabolism in Atherosclerosis. Cell Death Dis., 2023, Vol. 14, pp. 1-14.

7. Langston P.K., Nambu A., Jung J., Shibata M., Aksoylar H.I., Lei J., Xu P., Doan M.T., Jiang H., MacArthur M.R., Gao X., Kong Y., Chouchani E. T., Locasale J. W., Snyder N. W., Horng T. Glycerol Phosphate Shuttle Enzyme GPD2 Regulates Macrophage Inflammatory Responses. Nat. Immunol., 2019, Vol. 20, pp. 1186-1195.

8. Lv G., Zhu H., Li C., Wang J., Zhao D., Li S., Ma L., Sun G., Li F., Zhao Y., Gao Y. Inhibition of IL-8-Mediated Endothelial Adhesion, VSMCs Proliferation and Migration by siRNA-TMEM98 Suggests TMEM98’s Emerging Role in Atherosclerosis. Oncotarget, 2017, Vol. 8, 88043-88058.

9. Morante-Palacios O., Lorente-Sorolla C., Ciudad L., Calafell-Segura J., Garcia-Gomez A., Català-Moll F., Ruiz-Sanmartín A., Martínez-Gallo M., Ferrer R., Ruiz-Rodriguez J.C., Álvarez-Errico D., Ballestar E. JAK2-STAT Epigenetically Regulates Tolerized Genes in Monocytes in the First Encounter With Gram-Negative Bacterial Endotoxins in Sepsis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 734652. doi: 10.3389/fimmu.2021.734652.

10. Nikiforov N.G., Kirichenko T.V., Kubekina M.V., Chegodaev Y.S., Zhuravlev A.D., Ilchuk L.A., Nikolaeva M.A., Arefieva A.S., Popov M.A., Verkhova S.S., Bagheri Ekta M., Orekhov A. N. Macrophages Derived from LPS-Stimulated Monocytes from Individuals with Subclinical Atherosclerosis Were Characterized by Increased pro-Inflammatory Activity. Cytokine, 2023, Vol. 172, 156411. doi:10.1016/j.cyto.2023.156411.

11. Russo R.C., Garcia C.C., Teixeira M.M., Amaral F.A. The CXCL8/IL-8 Chemokine Family and Its Receptors in Inflammatory Diseases. Exp. Rev. Clin. Immunol., 2014, Vol. 10, pp. 593-619.

12. Szomjak E., Der H., Kerekes G., Veres K., Csiba L., Toth J., Peter M., Soltesz P., Szodoray P. Immunological Parameters, Including CXCL8 (IL-8) Characterize Cerebro- and Cardiovascular Events in Patients with Peripheral Artery Diseases. Scand. J. Immunol., 2010, Vol. 71, pp. 283-291.

13. Zhang H., Yang K., Chen F., Liu Q., Ni J., Cao W., Hua Y., He F., Liu Z., Li L., Fan G. Role of the CCL2-CCR2 Axis in Cardiovascular Disease: Pathogenesis and Clinical Implications. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 975367. doi: 10.3389/fimmu.2022.975367.