Роль эпигенетических факторов при атопическом дерматите в детском возрасте

Атопический дерматит (АтД) – генетически детерминированное хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Среди этиологических факторов, способствующих развитию АтД, принято выделять несколько составляющих: аллергические реакции, воспалительные реакции в коже, влекущие за собой нарушение барьерной функции, влияние и взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды. Эпигенетические механизмы также играют одну из ключевых ролей в иммунной регуляции. Целью этой работы является изучение полногеномного профиля метилирования в коже у детей с АтД в стадии обострения, а также определение изменения уровня экспрессии генов иммунного ответа, связанных общими сигнальными путями, на фоне терапии. С помощью полногеномного секвенирования исследовалось метилирование в образцах кожи от пациентов с АтД и контроля. Последовательно проводились этапы биоинформатической обработки данных. Изменение уровня экспрессии генов TLR2, TLR9, IL4, IL13, CAMP, DEFB1 до и после лечения проводили при помощи ОТ-ПЦР-РВ на образцах мононуклераных клеток крови. При сравнении образцов от пациентов с АтД и здоровых детей были показаны изменения в метилировании 2364 областей геномной ДНК с соответствующими им конкретными генами. Среди выявленных генов отбирались те, которые имеют отношение к процессам, связанным с патогенезом АтД. На следующем этапе оценивали изменение экспрессии описываемых показателей иммунитета (TLR2, TLR9; IL4, IL13, DEFB1, CAMP) согласно типу применяемого лечения в динамике. Для этого пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от назначения системной терапии. Через три месяца после лечения уровень экспрессии по всем изучаемым показателям иммунитета снижался. Однако достоверное снижение экспрессии практически по всем параметрам (за исключением гена DEFB1) регистрируется в группе, в которой в дополнение к топическому лечению применялась системная терапия (дупилумаб). При этом индекс SCORAD после проведения лечения в среднем улучшился на 63% и составил 17±6,0 баллов. Таким образом, системная терапия, направленная на подавление сигналов цитокинов IL-4 и IL-13, опосредованно приводит и к нормализации уровней экспрессии факторов врожденного иммунитета. Изучение регуляции молекулярно-генетических механизмов иммунитета, вовлеченных в процессы воспалительных реакций при АтД, способствует уточнению иммунопатогенеза этого заболевания, определению диагностических маркеров и мишеней для таргетной лекарственной терапии.

1. Быстрицкая Е.П., Мурашкин Н.Н., Материкин А.И., Наумова Е.А., Яковлева И.В., Вартанова Н.О., Свитич О.А. Экспрессия генов HBD1 и LL37 при атопическом дерматите у детей и подростков // Российский иммунологический журнал, 2022. Т. 25, № 4. C. 405-410. doi: 10.46235/1028-7221-1194-HAL.

2. Мурашкин Н.Н., Намазова-Баранова Л.С., Опрятин Л.А., Епишев Р.В., Материкин А.И., Амбарчян Э.Т. Биологическая терапия среднетяжелых и тяжелых форм атопического дерматита в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии, 2020. Т. 19, № 6. С. 432-443.

3. Czarnowicki T., Gonzalez J., Shemer A., Malajian D., Xu H., Zheng X. Severe atopic dermatitis is characterized by selective expansion of circulating TH2/TC2 and TH22/TC22, but not TH17/TC17, cells within the skin-homing T-cell population. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 136, no. 1, pp. 104-115.e7.

4. Langan S.M., Irvine A.D., Weidinger S. Atopic dermatitis. Lancet, 2020, Vol. 396, no. 10247, pp. 345-360.

5. Lebwohl M.G., Del Rosso J.Q., Abramovits W., Berman B., Cohen D.E., Guttman E. Pathways to managing atopic dermatitis: consensus from the experts. J. Clin. Aesthet. Dermatol., 2013, Vol. 6, no. 7 Suppl., pp. S2-S18.

6. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2−ΔΔCT Method. Methods, 2001, Vol. 25, no. 4, pp. 402-408.

7. Miller L.S. Toll-like receptors in skin. Adv. Dermatol., 2008, Vol. 24, pp. 71-87.

8. Yu Y., Lin D., Cai X., Cui D., Fang R., Zhang W., et al. Enhancement of Chemokine mRNA Expression by Toll-Like Receptor 2 Stimulation in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients with Atopic Dermatitis. BioMed Res. Int., 2020, Vol. 2020, pp. 1-7.