Экспрессия чек-поинт-молекул популяциями регуляторных Т-клеток при множественной миеломе

При множественной миеломе (ММ) повышено содержание Т-лимфоцитов, экспрессирующих «чек-поинт»-молекулы PD-1, TIM-3, LAG-3 и др. Важную роль в патогенезе ММ также играют регуляторные Т-клетки (Treg), способные подавлять противоопухолевый иммунный ответ. Подобно эффекторным Т-лимфоцитам, часть Treg экспрессирует чек-поинт-рецепторы PD-1, TIM-3 и др., однако биологический смысл такой экспрессии, а также последствия блокады этих рецепторов не ясны. Также остается не изученным значение регуляторных Т-клеток I типа (Tr1), продуцирующих иммуносупрессорный цитокин интерлейкин-10, при ММ. Целью настоящей работы было изучение содержания PD-1- и TIM-3-экспрессирующих Treg и Tr1 у больных ММ.

В исследование были включены 36 больных ММ и 24 сопоставимых здоровых донора. Содержание популяций CD4⁺CD25^hiCD127-FoxP3⁺Treg и IL-10-подуцирующих CD4⁺IL-10⁺Tr1, экспрессирующих PD-1 и TIM-3, оценивали в периферической крови (ПК) и костном мозге (КМ) методом проточной цитометрии.

Относительное содержание циркулирующих CD4⁺CD25^hiCD127-FoxP3⁺Treg и IL-10-подуцирующих CD4⁺IL-10⁺Tr1 было значимо выше у больных ММ по сравнению со здоровыми донорами. Было отмечено более высокое по сравнению с Treg относительное содержание IL-10-продуцирующих Т-лимфоцитов. Относительное содержание Treg и Tr1 в образцах КМ значимо не отличалось от показателей ПК. Доля Treg, экспрессирующих PD-1 и TIM-3, у больных ММ значимо не отличалась от значений здоровых доноров. Содержание PD-1- и TIM-3-позитивных CD4⁺IL-10⁺Т-клеток было значимо выше в образцах ПК больных ММ по сравнению с донорами.

IL-10-продуцирующие CD4⁺Т-клетки составляют значительную долю Т-лимфоцитов в ПК и КМ больных ММ и могут играть важную роль в патогенезе ММ. Их содержание превосходит количество CD4⁺CD25^hiCD127-FoxP3⁺Treg. Относительно небольшое количество Treg экспрессирует чек-поинт-рецепторы PD-1 и TIM-3, не отличаясь от показателей доноров. Доля PD-1-/TIM-3-позитивных клеток составляет ~20 % CD4⁺IL-10⁺Т-клеток и значимо превышает значения здоровых лиц.

1. Alissafi T., Hatzioannou A., Legaki A.I., Varveri A., Verginis P. Balancing cancer immunotherapy and immune-related adverse events: The emerging role of regulatory T cells. J. Autoimmun, 2019, Vol. 104, 102310. doi: 10.1016/j.jaut.2019.102310.

2. Bae J., Accardi F., Hideshima T., Tai Y.T., Prabhala R., Shambley A., Wen K., Rowell S., Richardson P.G., Munshi N.C., Anderson K.C. Targeting LAG3/GAL-3 to overcome immunosuppression and enhance anti-tumor immune responses in multiple myeloma. Leukemia, 2022, Vol. 36, no 1, pp. 138-154.

3. Beyer M., Kochanek M., Giese T., Endl E., Weihrauch M.R., Knolle P.A., Classen S., Schultze J.L. In vivo peripheral expansion of naive CD4+CD25high FoxP3+ regulatory T cells in patients with multiple myeloma. Blood, 2006, Vol. 107, no 10, pp. 3940-3949.

4. Chen H., Wang X., Wang Y., Chang X. What happens to regulatory T cells in multiple myeloma. Cell Death Discov., 2023, Vol. 9, no. 1, 468. doi: 10.1038/s41420-023-01765-8.

5. Dahlhoff J., Manz H., Steinfatt T., Delgado-Tascon J., Seebacher E., Schneider T., Wilnit A., Mokhtari Z., Tabares P., Böckle D., Rasche L., Martin Kortüm K., Lutz M.B., Einsele H., Brandl A., Beilhack A. Transient regulatory T-cell targeting triggers immune control of multiple myeloma and prevents disease progression. Leukemia, 2022, Vol. 36, no. 3, pp. 790-800.

6. Das S., Johnson D.B. Immune-related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors. J. Immunother. Cancer, 2019, Vol. 7, no. 1, 306. doi: 10.1186/s40425-019-0805-8.

7. Feyler S., Scott G.B., Parrish C., Jarmin S., Evans P., Short M., McKinley K., Selby P.J., Cook G. Tumour cell generation of inducible regulatory T-cells in multiple myeloma is contact-dependent and antigen-presenting cell-independent. PLoS One, 2012, Vol. 7, no. 5, e35981. doi: 10.1371/journal.pone.0035981.

8. Giannopoulos K., Kaminska W., Hus I., Dmoszynska A. The frequency of T regulatory cells modulates the survival of multiple myeloma patients: detailed characterisation of immune status in multiple myeloma. Br. J. Cancer, 2012, Vol. 106, no 3, pp. 546-552.

9. Hadjiaggelidou C., Katodritou E. Regulatory T-Cells and Multiple Myeloma: Implications in Tumor Immune Biology and Treatment. J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 19, 4588. doi: 10.3390/jcm10194588.

10. Kamada T., Togashi Y., Tay C., Ha D., Sasaki A., Nakamura Y., Sato E., Fukuoka S., Tada Y., Tanaka A., Morikawa H., Kawazoe A., Kinoshita T., Shitara K., Sakaguchi S., Nishikawa H. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2019, Vol. 116, no. 20, pp. 9999-10008.

11. Muthu Raja K.R., Rihova L., Zahradova L., Klincova M., Penka M., Hajek R. Increased T regulatory cells are associated with adverse clinical features and predict progression in multiple myeloma. PLoS One, 2012, Vol. 7, no. 10, e47077. doi: 10.1371/journal.pone.0047077.

12. Roessner P.M., Llaó Cid L., Lupar E., Roider T., Bordas M., Schifflers C., Arseni L., Gaupel A.C., Kilpert F., Krötschel M., Arnold S.J., Sellner L., Colomer D., Stilgenbauer S., Dietrich S., Lichter P., Izcue A., Seiffert M. EOMES and IL-10 regulate antitumor activity of T regulatory type 1 CD4+ T cells in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2021, Vol. 35, no. 8, pp. 2311-2324.

13. Sakuishi K., Ngiow S.F., Sullivan J.M., Teng M.W., Kuchroo V.K., Smyth M.J., Anderson A.C. TIM3+FOXP3+ regulatory T cells are tissue-specific promoters of T-cell dysfunction in cancer. Oncoimmunology, 2013, Vol. 2, no. 4, e23849. doi: 10.4161/onci.23849.

14. Usmani S.Z., Schjesvold F., Oriol A., Karlin L., Cavo M., Rifkin R.M., Yimer H.A., LeBlanc R., Takezako N., McCroskey R.D., Lim A.B.M., Suzuki K., Kosugi H., Grigoriadis G., Avivi I., Facon T., Jagannath S., Lonial S., Ghori R.U., Farooqui M.Z.H., Marinello P., San-Miguel J. KEYNOTE-185 Investigators. Pembrolizumab plus lenalidomide and dexamethasone for patients with treatment-naive multiple myeloma (KEYNOTE-185): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol., 2019, Vol. 6, no. 9, pp. e448-e458.

15. Wang J.N., Cao X.X., Zhao A.L., Cai H., Wang X., Li J. Increased activated regulatory T cell subsets and aging Treg-like cells in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: a case control study. Cancer Cell Int., 2018, Vol. 18, 187. doi: 10.1186/s12935-018-0687-8.