Роль IL-4 и IL-13 в патогенезе атопического дерматита: пути ингибирования

Обзор посвящен двум ключевым цитокинам Th2 – IL-4 и IL-13, которые напрямую участвуют в иммунопатогенезе атопического дерматита. Впервые об идентификации IL-4 и IL-13 при АД сообщили Q. Hamid и соавт. в 1994 г. За это время появилось огромное количество исследований, подтверждающих связь этих цитокинов Th2 с нарушением эпидермального барьера кожи; снижением иммунного ответа кожи за счет ингибирования экспрессии антимикробных пептидов против золотистого стафилококка и т.д. Исследования также убедительно подтверждают связь с IL-4/IL-13 таких клинических проявлений атопического дерматита, как кожные инфекции, а также воспаление, лихенизация и зуд кожи. Роль IL-4 и IL-13 подтверждается и клиническими исследованиями, которые указывают на благоприятное влияние препаратов, ингибирующих эти цитокины, на купирование кожных симптомов атопического дерматита (зуд, высыпания). Оказалось, что IL-4 и IL-13 связывают сигнальный путь JAK/STAT за счет общей α-субъединицы рецептора IL-4 – IL-4Rα. Еще одной важной способностью IL-4, IL-13 и других цитокинов (включая IL-31), является активация сенсорных нейронов, поэтому их часто рассматривают как мощные пруритогены. В статье обсуждаются также вопросы, касающиеся роли сигнального пути JAK/STAT и, в частности, белка JAK1 в развитии атопического дерматита. Исходя из патогенетической значимости IL-4 и IL-13, в последнее время были разработаны препараты, блокирующие их активность и тем самым воздействующие на важные молекулярные пути развития атопического заболевания. Эти препараты классифицируются как системная терапия, которая включает, в том числе: 1) биологическую терапию (дупилумаб, первое моноклональное антитело IgG4), который блокирует IL-4Rα и тем самым подавляет ось IL-4/IL-13, и 2) ингибиторы янускиназы (JAK) или ингибиторы малых молекул (на сегодня в России доступны такие препараты из группы ингибиторов янускиназы, как аброцитиниб, упадацитиниб и бароцитиниб). Исследования показывают, что и биологичекая терапия, и малые молекулы оказывают иммуномодулирующее действие на течение атопического дерматита. В обзоре кратко представлены основные данные недавних метаанализов по сравнительной характеристике биологической терапии и ингибиторов янускиназы при данном заболевании.

1. Alkon N., Bauer W.M., Krausgruber T., Goh I., Griss J., Nguyen V., Reininger B., Bangert C., Staud C., Brunner PM., Bock C., Haniffa M., Stingl G. Single-cell analysis reveals innate lymphoid cell lineage infidelity in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 149, no. 2, pp. 624-639.

2. Ari Ariëns L., van der Schaft J., Bakker D.S., Balak D., Romeijn M.L.E., Kouwenhoven T., Kamsteeg M., Giovannone B., Drylewicz J., van Amerongen C.C.A., Delemarre E.M., Knol E.F., van Wijk F., Nierkens S., Thijs J.L., Schuttelaar M.L.A., de Bruin-Weller M.S. Dupilumab is very effective in a large cohort of difficult-to-treat adult atopic dermatitis patients: First clinical and biomarker results from the BioDay registry. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 1, pp. 116-126.

3. Banerjee S., Biehl A., Gadina M., Hasni S., Schwartz D.M. JAK-STAT signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: current and future prospects. Drugs, 2017, Vol. 77, no. 5, pp. 521-546.

4. Baurecht H., Rühlemann M.C., Rodríguez E., Thielking F., Harder I., Erkens A.S., Stölzl D., Ellinghaus E., Hotze M., Lieb W., Wang S., Heinsen-Groth F.A., Franke A., Weidinger S. Epidermal lipid composition, barrier integrity, and eczematous inflammation are associated with skin microbiome configuration. J. Allergy Clin. Immunol., 2018, Vol. 141, no. 5, pp. 1668-1676.e16.

5. Bieber T. Atopic dermatitis. N. Engl. J. Med., 2008, Vol. 358, no. 14, pp. 1483-1494.

6. Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 1, pp. 54-62.

7. Brandt E.B., Sivaprasad U. Th2 cytokines and atopic dermatitis. J. Clin. Cell Immunol., 2011, Vol. 2, no. 3, 110. doi: 10.4172/2155-9899.1000110.

8. Brightling C.E., Saha S., Hollins F. Interleukin-13: prospects for new treatments. Clin. Exp. Allergy, 2010, Vol. 40, no. 1, pp. 42-49.

9. Chan L.S., Robinson N., Xu L. Expression of interleukin-4 in the epidermis of transgenic mice results in a pruritic inflammatory skin disease: an experimental animal model to study atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2001, Vol. 117, no. 4, pp. 977-983.

10. Chapman S., Kwa M., Gold L.S., Lim H.W. Janus kinase inhibitors in dermatology: Part I. A comprehensive review. J. Am. Acad. Dermatol., 2022, Vol. 86, no. 2, pp. 406-413.

11. Darlenski R., Kozyrskyj A.L., Fluhr J.W., Caraballo L. Association between barrier impairment and skin microbiota in atopic dermatitis from a global perspective: Unmet needs and open questions. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 6, pp. 387-1393.

12. de Welsch K., Holstein J., Laurence A., Ghoreschi K. Targeting JAK/STAT signalling in inflammatory skin diseases with small molecule inhibitors. Effectiveness of dupilumab treatment in 95 patients with atopic dermatitis: daily practice data. Br. J. Dermatol., 2020, Vol. 182, no. 2, pp. 418-426.

13. Domínguez-Hüttinger E., Christodoulides P., Miyauchi K., Irvine A.D., Okada-Hatakeyama M., Kubo M., Tanaka R.J. Mathematical modeling of atopic dermatitis reveals “double-switch” mechanisms underlying 4 common disease phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol., 2017, Vol. 139, no. 6, pp. 1861-1872.e7.

14. Dubin C., Del Duca E., Guttman-Yassky E. The IL-4, IL-13 and IL-31 pathways in atopic dermatitis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2021, Vol. 17, pp. 835-852.

15. Facheris P., Jeffery J., Del Duca E., Guttman-Yassky E. The translational revolution in atopic dermatitis: the paradigm shift from pathogenesis to treatment. Cell. Mol. Immunol., 2023, Vol. 20, no. 5, pp. 448-474.

16. Fukuyama T., Ganchingco J.R., Mishra S.K., Olivry T., Rzagalinski I., Volmer D.A., Bäumer W. Janus kinase inhibitors display broad anti-itch properties: A possible link through the TRPV1 receptor. J. Allergy Clin. Immunol., 2017, Vol. 140, no. 1, pp. 306-309.e3.

17. Furue M., Ulzii D., Vu Y.H., Tsuji G., Kido-Nakahara M., Nakahara T. Pathogenesis of atopic dermatitis: current paradigm. Iran J. Immunol., 2019, Vol. 16, no. 2, pp. 97-107.

18. Furue M. Regulation of Skin Barrier Function via Competition between AHR Axis versus IL-13/IL-4-JAKSTAT6/STAT3 Axis: Pathogenic and Therapeutic Implications in Atopic Dermatitis. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 11, 3741. doi: 10.3390/jcm9113741.

19. Guttman-Yassky E., Irvine A.D., Brunner P.M., Kim B.S., Boguniewicz M., Parmentier J., Platt A.M., Kabashima K. The role of Janus kinase signaling in the pathology of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2023, Vol. 152, no. 6, pp. 1394-1404.

20. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J. Clin. Invest., 1994, Vol. 94, no. 2, pp. 870-876.

21. He H., Guttman-Yassky E. JAK inhibitors for atopic dermatitis: an update. Am. J. Clin. Dermatol., 2019, Vol. 20, no. 2, pp. 181-192.

22. Huang I.H., Chung W.H., Wu P.C., Chen C.B. JAK-STAT signaling pathway in the pathogenesis of atopic dermatitis: An updated review. Front. Immunol., 2022, Vol. 13,1068260. doi: 10.3389/fimmu.2022.1068260.

23. Ingrassia J.P., Maqsood M.H., Gelfand J.M., Weber B.N., Bangalore S., Lo Sicco K.I., Garshick M.S. Cardiovascular and venous thromboembolic risk with JAK inhibitors in immune-mediated inflammatory skin diseases: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol., 2024, Vol. 160, no. 1, pp. 28-36.

24. Izuhara K., Arima K., Yasunaga S. IL-4 and IL-13: their pathological roles in allergic diseases and their potential in developing new therapies. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 2002, Vol. 1, no. 3, pp. 263-269.

25. Kim B.S., Siracusa M.C., Saenz S.A., Noti M., Monticelli L.A., Sonnenberg G.F., Hepworth M.R., Van Voorhees A.S., Comeau M.R., Artis D. TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation. Sci. Transl. Med., 2013, Vol. 5, no. 170, 170ra16. doi: 10.1126/scitranslmed.3005374.

26. Kim R.W., Lam M., Abuabara K., Simpson E.L., Drucker A.M. Targeted systemic therapies for adults with atopic dermatitis: selecting from biologics and JAK inhibitors. Am. J. Clin. Dermatol., 2024, Vol. 25, no. 2, pp. 179-193.

27. Lamiable O., Brewerton M., Ronchese F. IL-13 in dermal type-2 dendritic cell specialization: From function to therapeutic targeting. Eur. J. Immunol., 2022, Vol. 52, no. 7, pp. 1047-1057.

28. Leyva-Castillo J.M., Geha R.S. Cutaneous type 2 innate lymphoid cells come in distinct flavors. JID Innov., 2021, Vol. 1, no. 3, 100059. doi: 10.1016/j.xjidi.2021.100059.

29. Leung D.Y., Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 4, pp. 769-779.

30. Nakashima C., Yanagihara S., Otsuka A. Innovation in the treatment of atopic dermatitis: Emerging topical and oral Janus kinase inhibitors. Allergol. Int., 2022, Vol. 71, no. 1, pp. 40-46.

31. Oetjen L.K., Mack M.R., Feng J., Whelan T.M., Niu H., Guo C.J., Chen S., Trier A.M., Xu A.Z., Tripathi S.V., Luo J., Gao X., Yang L., Hamilton S.L., Wang P.L., Brestoff J.R., Council M.L., Brasington R., Schaffer A., Brombacher F., Hsieh C.S., Gereau R.W., Miller M.J., Chen Z.F., Hu H., Davidson S., Liu Q., Kim B.S. Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch. Cell. 2017, Vol. 171, no. 1, pp. 217-228.e13.

32. Ong P.Y. Atopic dermatitis: is innate or adaptive immunity in control? A clinical perspective. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 943640. doi: 10.3389/fimmu.2022.943640.

33. Pavel P., Blunder S., Moosbrugger-Martinz V., Elias P.M., Dubrac S. Atopic dermatitis: the fate of the fat. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 4, p. 2121. doi: 10.3390/ijms23042121.

34. Roesner L.M., Zeitvogel J., Heratizadeh A. Common and different roles of IL-4 and IL-13 in skin allergy and clinical implications. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2019, Vol. 19, no. 4, pp. 319-327.

35. Rojahn T.B., Vorstandlechner V., Krausgruber T., Bauer W.M., Alkon N., Bangert C., Thaler F.M., Sadeghyar F., Fortelny N., Gernedl V., Rindler K., Elbe-Bürger A., Bock C., Mildner M., Brunner P.M. Single-cell transcriptomics combined with interstitial fluid proteomics defines cell type-specific immune regulation in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2020, Vol. 146, no. 5, pp. 1056-1069.

36. Sharma M., Leung D., Momenilandi M., Jones L.C.W., Pacillo L., James A.E., Murrell J.R., Delafontaine S., Maimaris J., Vaseghi-Shanjani M., Del Bel K.L., Lu H.Y., Chua G.T., Di Cesare S., Fornes O., Liu Z., Di Matteo G., Fu M.P., Amodio D., Tam I.Y.S., Chan G.S.W., Sharma A.A., Dalmann J., van der Lee R., Blanchard-Rohner G., Lin S., Philippot Q., Richmond P.A., Lee J.J., Matthews A., Seear M., Turvey A.K., Philips R.L., Brown-Whitehorn T.F., Gray C.J., Izumi K., Treat J.R., Wood K.H., Lack J., Khleborodova A., Niemela J.E., Yang X., Liang R., Kui L., Wong C.S.M., Poon G.W.K., Hoischen A., van der Made C.I., Yang J., Chan K.W., Rosa Duque J.S.D., Lee P.P.W., Ho M.H.K., Chung BHY, Le H.T.M., Yang W., Rohani P., Fouladvand A., Rokni-Zadeh H., Changi-Ashtiani M., Miryounesi M., Puel A., Shahrooei M., Finocchi A., Rossi P., Rivalta B., Cifaldi C., Novelli A., Passarelli C., Arasi S., Bullens D., Sauer K., Claeys T., Biggs C.M., Morris E.C., Rosenzweig S.D., O’Shea J.J., Wasserman W.W., Bedford H.M., van Karnebeek C.D.M., Palma P., Burns S.O., Meyts I., Casanova J.L., Lyons J.J., Parvaneh N., Nguyen A.T.V., Cancrini C., Heimall J., Ahmed H., McKinnon M.L., Lau Y.L., Béziat V., Turvey S.E. Human germline heterozygous gain-of-function STAT6 variants cause severe allergic disease. J. Exp. Med., 2023, Vol. 220, 20221755. doi: 10.1084/jem.20221755.

37. Simpson E.L., Schlievert P.M., Yoshida T., Lussier S., Boguniewicz M., Hata T., Fuxench Z., de Benedetto A., Ong P.Y., Ko J., Calatroni A., Rudman Spergel A.K., Plaut M., Quataert S.A., Kilgore S.H., Peterson L., Gill A.L., David G., Mosmann T., Gill S.R., Leung D.Y.M., Beck L.A. Rapid reduction in Staphylococcus aureus in atopic dermatitis subjects following dupilumab treatment. J. Allergy Clin. Immunol., 2023, Vol. 152, no. 5, pp. 1179-1195.

38. Su Z., Zeng Y.P. Dupilumab-associated psoriasis and psoriasiform manifestations: a scoping review. Dermatology, 2023, Vol. 239, no. 4, pp. 646-657.

39. Sugaya M. The role of Th17-related cytokines in atopic dermatitis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 4, 1314. doi: 10.3390/ijms21041314.

40. Tatsuno K., Fujiyama T., Yamaguchi H., Waki M., Tokura Y. TSLP directly interacts with skin-homing Th2 cells highly expressing its receptor to enhance IL-4 Production in Atopic Dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2015, Vol. 135, no. 12, pp. 3017-3024.

41. Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci., 2010, Vol. 58, no. 1, pp. 1-7.

42. Toyama S., Tominaga M., Takamori K. Connections between immune-derived mediators and sensory nerves for itch sensation. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 22, 12365. doi: 10.3390/ijms222212365.

43. Tsoi L.C., Rodriguez E., Degenhardt F., Baurecht H., Wehkamp U., Volks N., Szymczak S., Swindell W.R., Sarkar M.K., Raja K., Shao S., Patrick M., Gao Y., Uppala R., Perez White B.E., Getsios S., Harms P.W., Maverakis E., Elder J.T., Franke A., Gudjonsson J.E., Weidinger S. Atopic dermatitis Is an IL-13-dominant disease with greater molecular heterogeneity compared to psoriasis. J. Invest. Dermatol., 2019, Vol. 139, no. 7, pp. 1480-1489.

44. Welsch K., Holstein J., Laurence A., Ghoreschi K. Targeting JAK/STAT signalling in inflammatory skin diseases with small molecule inhibitors. Eur. J. Immunol., 2017, Vol. 47, no. 7, pp. 1096-1107.

45. Xiao S., Lu Z., Steinhoff M., Li Y., Buhl T., Fischer M., Chen W., Cheng W., Zhu R., Yan X., Yang H., Liu Y., Dou Y., Wang W., Wang J., Meng J. Innate immune regulates cutaneous sensory IL-13 receptor alpha 2 to promote atopic dermatitis. Innate immune regulates cutaneous sensory IL-13 receptor alpha 2 to promote atopic dermatitis. Brain Behav. Immun., 2021, Vol. 98, pp. 28-39.

46. Zheng T., Oh M.H., Oh S.Y., Schroeder J.T., Glick A.B., Zhu Z. Transgenic expression of interleukin-13 in the skin induces a pruritic dermatitis and skin remodeling. J. Invest. Dermatol., 2009, Vol. 129, no. 3, pp. 742-451.