Исследование взаимосвязей и диагностической эффективности цитокинов в оценке степени тяжести больных COVID-19

Характер и интенсивность реакции иммунной системы организма человека на заражение вирусом SARS-CoV-2 зависят от многих факторов. Иммунный ответ на инфекцию включает клеточное и гуморальное звено. Гуморальное звено состоит из эффекторных специфических (антитела), неспецифических (белки острой фазы, прокальцитонин (PCT), α- и β-интерфероны) и регуляторных факторов, таких как цитокины (интерлейкины (IL), γ-интерферон (IFNγ)) и медиаторы (лейкотриены и т. д.). В данном исследовании изучались сывороточные уровни цитокинов (IFNγ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17А, IL-18) и неспецифический эффекторный фактор иммунной системы PCT при разной степени тяжести заболевания COVID-19. 
Биоматериал (сыворотка крови) 91 пациента (15 женщин, 76 мужчин) в возрасте 29-88 лет (средний возраст 53,9 года) собирался в период с мая 2020 по июль 2021 г. Пациенты были распределены на группы по степени тяжести заболевания, в зависимости от клинических данных, потребности в кислороде, данных о госпитализации: больные COVID-19 легкой степени тяжести (n = 9) – пациенты на амбулаторном лечении; больные средней степени тяжести (n = 38) – пациенты коечного отделения инфекционного стационара; больные тяжелой степени тяжести (n = 44) – пациенты инфекционного отделения реанимации и интенсивной терапии; контрольная группа пациентов (n = 20) – доноры крови без хронических заболеваний. 
В результате исследования были выявлены наиболее важные маркеры тяжести состояния, с помощью ROC-анализа рассчитаны пороговые значения для дифференциальной диагностики разных степеней тяжести по достоверно различающимся критериям, диагностической эффективности показателей медиаторов иммунитета в разработанной логистической регессивной модели. 
Нами были обнаружены и статистически подтверждены показатели, наиболее достоверно влияющие на степень тяжести при COVID-19 – IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, PCT, IFNγ; максимальный рост IL-17А и IFNγ – при легкой степени и снижение – в средней и максимально в тяжелой степени COVID-19. Факторами плохого прогноза являлись повышение IL-6, IL-10, PCT, снижение IFNγ. Обнаружены корреляционные связи медиаторов иммунного ответа (IL-8, IL-17А, IL-18, IFNγ), позволяющие глубже понимать механизм развития нарушений, дисбаланса иммунного ответа.

1. Баврина А.П., Борисов И.Б. Современные правила применения корреляционного анализа // Медицинский альманах, 2021. Т. 68, № 3. С. 70-79.

2. Баврина А.П. Современные правила использования методов описательной статистики в медикобиологических исследованиях // Медицинский альманах, 2020. Т. 63, № 2. С. 95-105.

3. Воейкова А.В., Рукавишникова С.А., Жукова Н.Л., Пушкин А.С., Ахмедов Т.А., Сагинбаев У.Р., Волчкова Е.В. Интерлейкин-6 и прокальцитонин как прогностические клинико-лабораторные показатели при COVID-19 у пациентов старших возрастных групп // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 2022. № 3. С. 116-129.

4. Григорьева Н.Ю., Синичкина А.А., Самолюк М.О., Колосова К.С., Королева Е.В., Кондакова Е.В., Ведунова М.В. Особенности цитокинового профиля у госпитализированных пациентов при разной степени тяжести COVID-19 // Российский кардиологический журнал, 2022. Т. 27, № 3. С. 67-73.

5. Зайцева Г.А., Вершинина О.А., Матрохина О.И., Сенькина Е.А., Карпова М.В. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов // Фундаментальные исследования, 2011. № 3. С. 61-65.

6. Зеленский А.А., Ефименко Н.А., Казаков С.П. Особенности изменения уровня цитокинов и молекул адгезии при развитии ранних гнойно-септических осложнений после операций по поводу рака желудка // Инфекции в хирургии, 2008. Т. 6, № 1. С. 40-44.

7. Казаков С.П. Уровень цитокинов и молекул межклеточной адгезии в плазме крови и их диагностическая эффективность при аутоиммунных и онкологических заболеваниях щитовидной железы // Медицинская иммунология, 2010. Т. 12, № 6. С. 559-564. doi: 10.15789/1563-0625-2010-6-559-564.

8. Казаков С.П., Заботина Т.Н., Кушлинский Н.Е. Соотношения (индексы) цитокинов, молекул межклеточной адгезии в плазме крови, их диагностическая эффективность у больных с аутоиммунными тиреоидитами, аденомами и раком щитовидной железы // Медицинский вестник МВД, 2010. Т. 49, № 6. С. 25-29.

9. Казаков С.П., Путков С.Б., Мудров В.П., Зайцев А.А., Троян В.Н. Значение системных маркеров воспаления в оценке степени тяжести пациентов COVID-19 // Лабораторная медицина, 2022. № 13. С. 7-14.

10. Ковалева А.Я., Николаев К.Ю., Агамян Е.Р., Лифшиц Г.И. Роль прокальцитонина в диагностике и исходах пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией // Сибирское медицинское обозрение, 2023. Т. 143, № 5. С. 74-80.

11. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г., Кудлай Д.А., Продеус А.П., Борисов А.Г. Клиническая иммунология: практическое пособие для врачей. Красноярск: Поликор, 2020. 386 с.

12. Кудряшов С.К., Канищев Ю.Н., Путков С.Б., Эсауленко Н.Б., Карпов В.О., Овчаренко В.П., Изгородин А.С., Жукова Э.Э., Суслова Л.А., Паршакова Е.В. Инструкция по проведению преаналитического этапа (порядок взятия, хранения и транспортировки) с биоматериалом для лабораторных исследований в центре клинической лабораторной диагностики ГВКГ им. Н.Н. Бурденко / Под ред. С.П. Казакова. М.: Эко-Пресс, 2016. Т. 51. 220 с.

13. Луцкий А.А., Жирков А.А., Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии, 2015. Т. 7, № 4. С. 10-22.

14. Путков С.Б., Давыдова Н.В., Казаков С.П. Исследование маркеров воспаления и их диагностической эффективности у больных COVID-19 // Медицинский алфавит, 2023. № 23. С. 11-17.

15. Путков С.Б, Давыдова Н.В., Троян В.Н., Казаков С.П. Исследование взаимосвязи маркеров воспаления с КТ-признаками патологических изменений легких у пациентов с COVID-19.// Медицинский вестник ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2024. Т. 5, № 2. С. 22-31.

16. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3597-20 «Профилактика новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/564979137?ysclid=lzid31zq6w18848903.

17. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Григорьев М.А., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Гуляев Н.И., Рукавицын О.А. Особенности секреции интерлейкина-6, интерлейкина-1β, интерферона-γ и их влияние на развитие анемии хронических заболеваний у пациентов с ревматической патологией // Медицинский вестник ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2021. № 2 (4). С. 26-33.

18. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Заварцев М.А., Рукавицын О.А. Сравнение секреции цитокинов, а также исследование их влияния на эритропоэз у пациентов со злокачественными новообразованиями с анемией хронических заболеваний, железодефицитной анемией и их сочетанием // Онкогематология, 2023. Т. 18, № 2. С. 45-52.

19. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Григорьев М.А., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Рукавицын О.А. Значение обмена железа, цитокинов в патогенезе анемии у больных ревматологического профиля // Клиническая медицина, 2020. Т. 98, № 9-10. С. 691-698.

20. Тугуз А.Р., Вершинина М.В. Соотношение основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров // Вестник Адыгейского государственного университета, 2007. № 4. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://vestnik.adygnet.ru/files/2008.1/632/tuguz2008_1.pdf.

21. Хаитов Р.М., Скворцова В.И., Хаитов М.Р. Биомедицинская безопасность: иммуногенетика и коронавирусная инфекция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 352 с.

22. Яшкина О.Н., Царева Н.Г., Борисова О.В. Корреляции уровней интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 // Детские инфекции, 2023. Т. 22, № 1. С. 11-13.

23. Basheer M., Saad E., Kananeh M., Asad L., Khayat O., Badarne A., Abdo Z., Arraf N., Milhem F., Bassal T., Boulos M., Assy N. Cytokine patterns in COVID-19 patients: which cytokines predict mortality and which protect against? Curr. Issues Mol. Biol., 2022, Vol. 44, no. 10, pp. 4735-4747.

24. Cesta M.C., Zippoli M., Marsiglia C., Gavioli E.M., Mantelli F., Allegretti M., Balk R.A. The role of interleukin-8 in lung inflammation and injury: implications for the management of COVID-19 and hyperinflammatory acute respiratory distress syndrome. Front. Pharmacol., 2022, Vol. 12, 808797. doi: 10.3389/fphar.2021.808797.

25. Frey N., Porter D. Cytokine release syndrome with chimeric antigen receptor T cell therapy. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 4, pp. e123-e127.

26. Ghanbari Naeini L., Abbasi L., Karimi F., Kokabian P., Abdi Abyaneh F., Naderi D. The important role of interleukin-2 in COVID-19. J. Immunol. Res., 2023, Vol. 2023, 7097329. doi: 10.1155/2023/7097329.

27. Han H., Ma Q., Li C., Liu R., Zhao L., Wang W., Zhang P., Liu X., Gao G., Liu F., Jiang Y., Cheng X., Zhu C., Xia Y. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerg. Microbes Infect., 2020, Vol. 9, no. 1, pp. 1123-1130.

28. Han J.M., Patterson S.J., Levings M.K. The role of the PI3K signaling pathway in CD4(+) T cell differentiation and function. Front. Immunol.,2012, Vol. 3, 245. doi: 10.3389/fimmu.2012.00245.

29. Hawerkamp H.C., Dyer A.H., Patil N.D., McElheron M., O’Dowd N., O’Doherty L., Mhaonaigh A.U., George A.M., O’Halloran A.M., Reddy C., Kenny R.A., Little M.A., Martin-Loeches I., Bergin C., Kennelly S.P., Donnelly S.C., Bourke N.M., Long A., Sui J., Doherty D.G., Conlon N., Cheallaigh C.N., Fallon P.G. Characterisation of the pro-inflammatory cytokine signature in severe COVID-19. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1170012. doi: 10.3389/fimmu.2023.1170012.

30. Luo X.H., Zhu Y., Mao J., Du R.C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand. J. Immunol., 2021, Vol. 93, no. 3, e12989. doi: 10.1111/sji.12989.

31. Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., Burton B.R., Wraith D.C. Regulation of adaptive immunity; the role of interleukin-10. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 129. doi: 10.3389./fimmu.2013.00129.

32. Queiroz M.A.F., Neves P.F.M.D., Lima S.S., Lopes J.D.C., Torres M.K.D.S., Vallinoto I.M.V.C., Bichara C.D.A., dos Santos E.F., de Brito M.T.F.M., da Silva A.L.S., Leite M.M., da Costa F.P., Viana M.N.D.S.A., Rodrigues F.B.B., de Sarges K.M.L., Cantanhede M.H.D., da Silva R., Bichara C.N.C., van den Berg A.V.S., Veríssimo A.O.L., Carvalho M.D.S., Henriques D.F., Dos Santos C.P., Nunes J.A.L., Costa I.B., Viana G.M.R., Carneiro F.R.O., Palacios V.R.D.C.M., Quaresma J.A.S., Brasil-Costa I., Dos Santos E.J.M., Falcão L.F.M., Vallinoto A.C.R. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, Vol. 12, 922422. doi: 10.3389/fcimb.2022.922422.

33. Satış H., Özger H.S., Aysert Yıldız P., Hızel K., Gulbahar Ö., Erbaş G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Öztürk M.A., Dizbay M., Tufan A. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine, 2021, Vol. 137, 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302.

34. Sorrentino L., Fracella M., Frasca F., D’Auria A., Santinelli L., Maddaloni L., Bugani G., Bitossi C., Gentile M., Ceccarelli G., Turriziani O., Mastroianni C.M., Antonelli G., d’Ettorre G., Pierangeli A., Scagnolari C. Alterations in the expression of IFN lambda, IFN gamma and toll-like receptors in severe COVID-19 patients. Microorganisms, 2023, Vol. 11, no. 3, 689. doi: 10.3390/microorganisms11030689.

35. Tiwari V., Agarwal J., PathakA.K., Singh S. Dynamic changes in circulatory cytokines and chemokines levels in mild to severe COVID-19 patients. Indian J. Clin. Biochem., 2023, Vol. 38, no. 2, pp. 212-219.

36. WHO. COVID-19 Epidemiological Update – 27 October 2023. Available at: https://www.who.int/pubLications/m/item/covid-19-epidemioLogicaL-update---27-october-2023.

37. Zanza C., Romenskaya T., Manetti A.C., Franceschi F., La Russa R., Bertozzi G., Maiese A., Savioli G., Volonnino G., Longhitano Y. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy. Medicina (Kaunas), 2022, Vol. 58, no. 2, 144. doi: 10.3390/medicina58020144.