Динамика биомаркеров аутофагии и нейровоспаления в остром периоде атеротромботического ишемического инсульта

Постишемическое нейровоспаление является критическим патофизиологическим процессом в рамках всей схемы церебральной ишемии. Оно характеризуется микроглиальной и астроглиальной активацией и сопровождается нарушениями врожденного и адаптивного иммунного ответа. Ранние этапы повреждения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) сопровождаются выходом в циркуляцию аутоатигенов головного мозга, в частности нейроспецифеческого белка S100B. Согласно последним экспериментальным данным активационная аутофагия ассоциирована с постишемическим нейровоспалением и участвует в его регуляции, влияя на исход острого периода ишемического инсульта (ИИ). Предоставлены экспериментальные доказательства участия аутофагии в регуляции продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Показано, что при остром ИИ активационная аутофагия влияет на баланс про- и противовоспалительных цитокинов. Цель исследования: количественно оценить ключевые биомаркеры аутофагии, ранний биомаркер повреждения ГЭБ нейропептид S100B, про- и противовоспалительные цитокины в динамике острого периода ИИ. Выявить взаимосвязь между биомаркерами аутофагии и показателями воспаления. Обследованы 112 пациентов с острым ИИ и группа контроля – 56 человек. Пациентам проводили динамическое клинико-неврологическое обследование на 1-е, 7-е и 14-е сутки от начала заболевания. В эти же временные интервалы осуществляли забор крови на исследование. Уровень аутофагии в лейкоцитах периферической крови определяли методом проточной цитометрии с помощью оценки внутриклеточной экспрессии белков аутофагии LC3, р62 и средней интенсивности флюоресценции красителя Cyto-ID, специфически распознающего активные аутофагосомы. Концентрацию в сыворотке цитокинов TNFα (фактор некроза опухоли-α), IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18 (интерлейкин-1β, интерлейкин-4, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-10, интерлейкин-18), нейропептида S100B и биомаркеров аутофагии Beclin-1, LC3 и р62 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Обнаружено статистически достоверное повышение исследуемых биомаркеров по сравнению с группой контроля. Максимальное повышение показателей воспаления и нейропептида S100B отмечалось на 1-е, а биомаркеров аутофагии – на 7-е сутки заболевания. Установленные корреляционные связи свидетельствуют об участии активационной аутофагии в регуляции постишемического нейровоспаления и ее вовлечении в ишемическое поражение головного мозга на ранних этапах острого периода ИИ (1-7-е сутки).

1. Луговая А.В., Калинина Н.М., Иванов А.М., Никитин Ю.В., Сухина И.А., Митрейкин В.Ф., Семенова Е.В. Выявление взаимосвязи между биомаркерами аутофагии, апоптоза и воспаления в остром периоде атеротромботического ишемического инсульта // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25, № 4. С. 939-946. doi: 10.15789/1563-0625-IOT-2832.

2. Chen R., Jiang M., Li B., Zhong W., Wang Z., Yuan W., Yan J. The role of autophagy in pulmonary hypertension: a double-edge sword. Apoptosis, 2018, Vol. 23, no. 9, pp. 459-469.

3. de Almeida Barros A.G., E Silva L.R., Pessoa A., Falcão A.E., Magno L.A.V., Rosa D.V.F., Silva M.A.R., de Miranda D.M., Nicolato R. Use of biomarkers for predicting a malignant course in acute ischemic stroke: an observational case-control study. Sci. Rep., 2023, Vol. 13, no. 1, 16097. doi: 10.1038/s41598-023-43408-z.

4. Hu K., Gao Y., Chu S., Chen N. Review of the effects and Mechanisms of microglial autophagy in ischemic stroke. Int. Immunopharmacol., 2022, Vol. 108, 108761. doi: 10.1016/j.intimp.2022.108761.

5. Jiang C.T., Wu W.F., Deng Y.H., Ge J.W. Modulators of microglia activation and polarization in ischemic stroke (Review). Mol. Med. Rep., 2020, Vol. 21, no. 5, pp. 2006-2018.

6. Lasek-Bal A., Jedrzejowska-Szypulka H., Student S., Warsz-Wianecka A., Zareba K., Puz P., Bal W., Pawletko K., Lewin-Kowalik J. The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis. J. Physiol. Pharmacol., 2019, Vol. 70, no. 2, pp. 209-217.

7. Li H., Qiu S., Li X., Li M., Peng Y. Autophagy biomarkers in CSF correlates with infarct size, clinical severity and neurological outcome in AIS patients. J. Transl. Med., 2015. Vol. 13, 359. doi: 10.1186/s12967-015-0726-3.

8. Li R., Fan W., Li D., Liu X. Correlation of common inflammatory cytokines with cognition impairment, anxiety, and depression in acute ischemic stroke patients. Braz. J. Med. Biol. Res., 2022, Vol. 55, e11517. doi: 10.1590/1414-431X2021e11517.

9. Lu X., Zhang J., Ding Y., Wu J., Chen G. Novel therapeutic strategies for ischemic stroke: recent insights into autophagy. Oxid. Med. Cell. Longev., 2022, Vol. 2022, 3450207. doi: 10.1155/2022/3450207.

10. Mo Y., Sun Y.Y., Liu K.Y. Autophagy and inflammation in ischemic stroke. Neural Regen. Res., 2020, Vol. 15, no. 8, pp. 1388-1396.

11. Tsygan N.V., Trashkov A.P., Litvinenko I.V., Yakovleva V.A., Ryabtsev A.V., Vasiliev A.G., Churilov L.P. Autoimmunity in acute ischemic stroke and the role of blood-brain barrier: the dark side or the light one? Front. Med., 2019, Vol. 13, no. 4, pp. 420-426.

12. Qin X., Akter F., Qin L., Cheng J., Guo M., Yao S., Jian Z., Liu R., Wu S. Adaptive immunity regulation and cerebral ischemia. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 689. doi: 10.3389/fimmu.2020.00689.

13. Zhu H., Hu S., Li Y., Sun Y., Xiong X., Hu X., Chen J., Qiu S. Interleukins and Ischemic Stroke. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 828447. doi: 10.3389/fimmu.2022.828447.