Увеличение сывороточного IL-4 как ответ на терапию венетоклаксом в ксенографтных моделях острого миелоидного лейкоза

Несмотря на значительный прогресс в фундаментальных и доклинических исследованиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), пятилетняя выживаемость пациентов с ОМЛ остается низкой, что подчеркивает острую необходимость в поиске новых комбинированных методах лечения. За последнее десятилетие повышенное внимание было сосредоточено на выявлении подходящих иммунотерапевтических стратегий для борьбы с ОМЛ и, в частности, на воздействии на лейкозные клетки и их предшественники с помощью цитокинов. Также одним из уже зарекомендовавших себя подходов для лечения ОМЛ является таргетная терапия. Однако в связи с увеличением вариантов лечения возникает несколько проблем, связанных с пониманием, как подобрать наиболее эффективную терапию и как комбинировать различные лекарственные средства. Венетоклакс – таргетный препарат, мощный и высокоселективный ингибитор белка В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2), который является одним из основных анти-апоптотических белков клетки. Венетоклакс стал важным и широко используемым препаратом для лечения ОМЛ. Ингибирование BCL-2 в клетках ОМЛ приводит к сдвигу клеточного ответа в сторону гибели по механизму апоптоза. Исследование подходов для улучшения терапии ОМЛ все еще является сложной задачей в связи с ограниченностью экспериментальных моделей. Несмотря на улучшение протоколов ex vivo культивирования, in vivo модели остаются единственным способом изучения гетерогенного по своей природе ОМЛ и влияния микроокружения на развитие лейкоза.

В своем исследовании мы показываем, что в ксенографтной мышиной модели острого миелоидного лейкоза в мышах линии NSG-SGM3 происходит увеличение сывороточного IL-4 в ответ на терапию венетоклаксом. Ранее было показано, что IL-4 может вызывать апоптоз клеток ОМЛ. Эти данные открывают новые перспективы в использовании стратегий, основанных на синергизме венетоклакса и IL-4 при запуске апоптоза. Данные также показывают увеличение уровня сывороточного человеческого MCP-1 при приживлении лейкозных клеток OCI-AML-2 в сыворотке мышей с ксенографтами, который снижается после терапии венетоклаксом, что может служить прогностическим маркером успешности проводимой терапии. Очевидным преимуществом ксенографтных моделей на мышах стала возможность отделить экспрессию и секрецию мышиных цитокинов и хемокинов, определяющих реакцию микроокружения, от цитокинового профиля самих человеческих опухолевых клеток. В целом, полученные нами данные свидетельствуют о дополнительных функциональных особенностях действия венетоклакса на опухолевые клетки посредством регуляции цитокиновой секреции и перспективности использования линии иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3 для тестирования новых подходов лечения ОМЛ.

1. Байдюк Е.В., Белоцерковская Е.В., Гиршова Л.Л., Голотин В.А., Левчук К.А., Васютина М.Л., Портная Я.А., Щелина Е.В., Бреднева О.Г., Петухов А.В., Зарицкий А.Ю., Демидов О.Н. Создание ксенографтных моделей от больных острыми миелоидными лейкозами с использованием иммунодефицитных мышей линии NSG-SGM3 // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика, 2021. Т. 14, № 4. С. 414-425.

2. Belotserkovskaya E., Golotin V., Uyanik B., Demidov O.N. Clonal haematopoiesis – a novel entity that modifies pathological processes in elderly. Cell Death Discov., 2023, Vol. 19, no. 9 (1), 345. doi: 10.1038/s41420-023- 01590-z.

3. Billerbeck E., Barry W.T., Mu K., Dorner M., Rice C.M., Ploss A. Development of human CD4+FoxP3+ regulatory T cells in human stem cell factor-, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-, and interleukin3-expressing NOD-SCID IL2Rγ(null) humanized mice. Blood, 2011, Vol. 117, no. 11, pp.3076-3086.

4. Cools N., van Tendeloo V.F.I., Smits E.L.J.M., Lenjou M., Nijs G., van Bockstaele D.R., Berneman Z.N., Ponsaertsa P. Immunosuppression induced by immature dendritic cells is mediated by TGF-β/IL-10 double-positive CD4+ regulatory T cells. J. Cell. Mol. Med., 2008, Vol. 12, pp. 690-700.

5. Dhakal P., Bates M., Tomasson M.H., Sutamtewagul G., Dupuy A., Bhatt V.R. Acute myeloid leukemia resistant to venetoclax-based therapy: What does the future hold? Blood Rev., 2023,Vol. 59, no. 10, 1036. doi: 10.1016/j.blre.2022.101036.

6. Hao X., Gu M., Sun J., Cong L. A-kinase interacting protein 1 might serve as a novel biomarker for worse prognosis through the interaction of chemokine (C-X-C motif) ligand 1/chemokine (C-X-C motif) ligand 2 in acute myeloid leukemia. J. Clin. Lab. Anal., 2020, Vol. 34, 230520. doi: 10.1002/jcla.23052.

7. Ito S., Barrett A.J., Dutra A., Pak E., Miner S., Keyvanfar K., Hensel N.F., Rezvani K., Muranski P., Liu P., Larochelle A., Melenhorst J.J. Long term maintenance of myeloid leukemic stem cells cultured with unrelated human mesenchymal stromal cells. Stem Cell Res., 2015, Vol. 14, pp. 95-104.

8. Li J., Volk A., Zhang J., Cannova J., Dai S., Hao C., Hu C., Sun J., Xu Y., Wei W., Breslin P., Nand S., Chen J., Kini A., Zhu J., Zhang J. Sensitizing leukemia stem cells to NF-kappaB inhibitor treatment in vivo by inactivation of both TNF and IL-1 signaling. Oncotarget, 2017, Vol. 31, no. 8 (5), pp 8420-8435.

9. Li L., Zhao L., Man J., Liu B.. CXCL2 benefits acute myeloid leukemia cells in hypoxia. Int. J. Lab. Hematol., 2021, Vol. 43, no. 5, pp. 1085-1092.

10. Li Z., Chen L., Qin Z. Paradoxical roles of IL-4 in tumor immunity. Cell. Mol. Immunol., 2009, Vol. 6, pp. 415-422.

11. Macanas-Pirard P., Quezada T., Navarrete L., Broekhuizen R., Leisewitz A., Nervi B., Ramírez P.A. The CCL2/CCR2 axis affects transmigration and proliferation but not resistance to chemotherapy of acute myeloid leukemia cells. PLoS One, 2017, Vol. 12, no. 1, e0168888. doi: 10.1371/journal.pone.0168888.

12. Mirantes C., Passegue E., Pietras E.M. Pro-inflammatory cytokines: emerging players regulating HSC function in normal and diseased hematopoiesis. Exp. Cell Res., 2014,Vol. 329, pp. 248-254.

13. Peña-Martínez P., Eriksson M., Ramakrishnan R., Chapellier M., Högberg C., Orsmark-Pietras C., Richter J., Andersson A., Fioretos T., Järås M. Interleukin 4 induces apoptosis of acute myeloid leukemia cells in a Stat6- dependent manner. Leukemia, 2018, Vol. 32, no. 3, pp. 588-596.

14. Tettamanti S., Pievani A., Biondi A., Dotti G., Serafini M. Catch me if you can: how AML and its niche escape immunotherapy. Leukemia, 2022, Vol. 36, no. 1, pp 13-22.