Оценка влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на экспрессию ингибиторных рецепторов Т-лимфоцитами при множественной миеломе

В патогенез множественной миеломы (ММ) вовлечены все типы иммунокомпетентных клеток. Значимый проопухолевый эффект оказывают гранулоцитарные (Г-МС) и моноцитарные миелоидные супрессорные клетки (М-МС). Т-клеточный иммунный ответ может быть снижен в связи с развитием Т-клеточного истощения, характеризующегося экспрессией ингибиторных рецепторов PD-1, TIM-3 и др. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) поддерживает генерацию и экспансию МС и может влиять на функциональные свойства Т-клеток. Целью нашей работы было исследовать возможное влияние стимуляции препаратами Г-КСФ на индукцию экспрессии PD-1 и TIM-3 Т-клетками больных ММ.

В исследование были включены 40 больных ММ, которым была проведена мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников препаратами Г-КСФ (5 мкг/кг/день) в течение 4-5 дней. Содержание CD4⁺PD-1⁺, CD4⁺TIM-3⁺, CD8⁺PD-1⁺, CD8⁺TIM-3⁺Т-клеток, Lin^-HLA-DR^-CD33⁺CD66b⁺ГМС, CD14⁺HLA-DR^-М-МС оценивали перед началом курса инъекций Г-КСФ (n = 33), после курса Г-КСФ в первый день сепарации гемопоэтических клеток-предшественников (n = 28) и через 3-6 мес. (n = 40) методом проточной цитометрии.

Относительное содержание Г-МС и М-МС было значимо выше у больных ММ после курса Г-КСФ. Через 3-6 мес. содержание Г-МС и М-МС снижалось до исходных значений. После курса Г-КСФ было отмечено увеличение содержания CD4⁺PD-1⁺Т-клеток по сравнению со значениями перед исследованием. Через 3-6 мес. после курса Г-КСФ содержание этой популяции не отличалось от исходных значений. Относительное количество CD4⁺TIM-3⁺, CD8⁺PD-1⁺, CD8⁺TIM-3⁺Т-клеток не изменялось после курса Г-КСФ. Не было выявлено значимых корреляционных связей между содержанием популяций МС и Т-клеток, экспрессирующих PD-1 и TIM-3, после курса Г-КСФ.

Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток препаратами Г-КСФ у больных ММ сопровождается транзиторным увеличением популяций МС и изолированным увеличением CD4⁺PD-1⁺Тклеток.

1. Busch A., Zeh D., Janzen V., Mügge L.O., Wolf D., Fingerhut L., Hahn-Ast C., Maurer O., Brossart P., von Lilienfeld-Toal M. Treatment with lenalidomide induces immunoactivating and counter-regulatory immunosuppressive changes in myeloma patients. Clin. Exp. Immunol., 2014, Vol. 177, no 2, pp. 439-453.

2. Condamine T., Mastio J., Gabrilovich D.I. Transcriptional regulation of myeloid-derived suppressor cells. J. Leukoc. Biol., 2015, Vol. 98, no 6, pp. 913-922.

3. Fostier K., Caers J., Meuleman N., Broos K., Corthals J., Thielemans K., Schots R., de Keersmaecker B. Impact of lenalidomide maintenance on the immune environment of multiple myeloma patients with low tumor burden after autologous stem cell transplantation. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 29, pp. 20476-20489.

4. He Z.N., Zhang C.Y., Zhao Y.W., He S.L., Li Y., Shi B.L., Hu J.Q., Qi R.Z., Hua B.J. Regulation of T cells by myeloid-derived suppressor cells: emerging immunosuppressor in lung cancer. Discov. Oncol., 2023, Vol. 14, no. 1, 185. doi: 10.1007/s12672-023-00793-1.

5. Krämer I., Engelhardt M., Fichtner S., Neuber B., Medenhoff S., Bertsch U., Hillengass J., Raab M.S., Hose D., Ho A.D., Goldschmidt H., Hundemer M. Lenalidomide enhances myeloma-specific T-cell responses in vivo and in vitro. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 5, e1139662. doi: 10.1080/2162402X.2016.1139662.

6. Li W., Zhang X., Chen Y., Xie Y., Liu J., Feng Q., Wang Y., Yuan W., Ma J. G-CSF is a key modulator of MDSC and could be a potential therapeutic target in colitis-associated colorectal cancers. Protein Cell, 2016, Vol. 7, no 2, pp. 130-140.

7. Lv M., Zhao X.S., Hu Y., Chang Y.J., Zhao X.Y., Kong Y., Zhang X.H., Xu L.P., Liu K.Y., Huang X.J. Monocytic and promyelocytic myeloid-derived suppressor cells may contribute to G-CSF-induced immune tolerance in haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am. J. Hematol., 2015, Vol. 90, no. 1, pp. E9-E16.

8. Ostrand-Rosenberg S., Fenselau C. Myeloid-derived suppressor cells: immune-suppressive cells that impair antitumor immunity and are sculpted by their environment. J. Immunol., 2018, Vol. 200, no 2, pp. 422-431.

9. Sheppard K.A., Fitz L.J., Lee J.M., Benander C., George J.A., Wooters J., Qiu Y., Jussif J.M., Carter L.L., Wood C.R., Chaudhary D. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. FEBS Lett., 2004, Vol. 574, no. 1-3, pp. 37-41.

10. Tao J., Han D., Gao S., Zhang W., Yu H., Liu P., Fu R., Li L., Shao Z. CD8+ T cells exhaustion induced by myeloid-derived suppressor cells in myelodysplastic syndromes patients might be through TIM3/Gal-9 pathway. J. Cell. Mol. Med., 2020, Vol. 24, no 1, pp. 1046-1058.

11. Tyrinova T., Batorov E., Aristova T., Ushakova G., Sizikova S., Denisova V., Chernykh E. Decreased circulating myeloid-derived suppressor cell count at the engraftment is one of the risk factors for multiple myeloma relapse after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Heliyon, 2024, Vol. 10, no 5, e26362. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e26362.

12. Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat. Rev. Immunol., 2015, Vol. 15, no 8, pp. 486-499.

13. Yang J.Z., Zhang J.Q., Sun L.X. Mechanisms for T cell tolerance induced with granulocyte colony-stimulating factor. Mol. Immunol., 2016, Vol. 70, pp. 56-62.

14. Zhao S., Gu Z., Wang L., Guan L., Wang F., Yang N., Luo L., Gao Z., Song Y., Wang L., Liu D., Gao C. G-CSF inhibits LFA-1-mediated CD4+ T cell functions by inhibiting Lck and ZAP-70. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 31, pp. 51578-51590.