Прогностические изменения субпопуляций лимфоцитов при развитии аутоиммунных осложнений у пациентов с синдромом Ди Джорджи

Для пациентов с синдромом делеции 22q11.2 (синдром Ди Джорджи) характерно сочетание широкого спектра педиатрических проблем с иммунодефицитным состоянием, вызванным гипоплазией тимуса. Дефекты наблюдаются как в Т-клеточном, так и в В-клеточном звене иммунной системы, характеризуются Т-клеточной лимфопенией, изменением функций и субпопуляционного состава Т- и В-лимфоцитов. Нарушения в лимфоцитарном гомеостазе могут приводить не только к тяжелым инфекционным заболеваниям, но и к жизнеугрожающим аутоиммунным осложнениям, особенно у детей старшего возраста. Целью настоящего исследования являлось сравнение субпопуляций Т- и В-лимфоцитов у пациентов с синдромом Ди Джорджи с аутоиммунными осложнениями и без осложнений и поиск прогностических признаков, предшествующих развитию осложнений. В исследование были включены 20 пациентов в возрасте от 10 до 18 лет с подтвержденным диагнозом синдром Ди Джорджи. Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с наличием и отсутствием аутоиммунных осложнений. Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов оценивали методом проточной цитометрии. Не было обнаружено статистически значимых различий между субпопуляциями СD3 Т-лимфоцитов, СD4 Т-хелперов, CD8 Т-цитотоксических лимфоцитов и субпопуляциями Т-хелперов (p > 0,05). Однако в группе пациентов с аутоиммунными осложнениями было выявлено статистически значимое снижение CD45RA⁺ наивных Т-хелперов, как по относительному (р = 0,020), так и по абсолютному количеству (р = 0,025) и регуляторных Т-клеток (соответственно, p = 0,020 и p = 0,007). Среди субпопуляций В-лимфоцитов у пациентов с аутоиммунными осложнениями было выявлено снижение В-клеток памяти по относительному (р = 0,031) и абсолютному количеству (р = 0,005) и переключенных В-клеток памяти (р = 0,016 и р = 0,031). Но транзиторные В-лимфоциты, наоборот, были повышены по относительному количеству (р = 0,003). По уровню плазмабластов, активированных В-лимфоцитов CD21^lowCD38^low, IgM only В-клеток памяти расхождений между группами не было (р > 0,05). Проведенный ROC-анализ показал, что наиболее диагностически и прогностически значимые показатели среди Т-лимфоцитов – относительное количество CD45RA⁺ наивных Т-клеток (cut-off ≤ 28,7%), среди В-лимфоцитов – относительное (cut-off ≤ 5,0%) и абсолютное количество (cut-off ≤ 11клеток/мкл) переключенных В-клеток памяти и относительное количество транзиторных В-клеток (cut-off ≥ 12,9%). Патология развития тимуса у больных с синдромом Ди Джорджи вызывает нарушение созревания как Т-, так и В-лимфоцитов, приводящее к развитию тяжелых форм аутоиммунных осложнений. Наши данные подтверждают важную роль регулярного иммунофенотипирования лимфоцитов, а особенно субпопуляций CD45RA⁺ наивных Т-клеток, переключенных В-клеток памяти и транзиторных В-клеток в прогнозировании аутоиммунных осложнений у данной категории пациентов.

1. Швец О.В., Давыдова Н.В., Зимин С.Б., Котлукова Н.П., Бочарова К.А., Продеус А.П., Щербина А.Ю. Клинические и лабораторные проявления дефектов иммунной системы у пациентов синдромом DEL22Q11.2 (Синдром Ди Джорджи) // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2013. Т. 12, № 4 С. 23-30.

2. Borna S., Dejene B., Lakshmanan U., Schulze J., Weinberg K., Bacchetta R. Analyses of thymocyte commitment to regulatory T cell lineage in thymus of healthy subjects and patients with 22q11.2 deletion syndrome. Front. Immunol., 2023, Vol. 8, no. 14, 1088059. doi: 0.3389/fimmu.2023.1088059.

3. Botto L.D., May K., Fernhoff P.M., Correa A., Coleman K., Rasmussen S.A., Merritt R.K., O’Leary L.A., Wong L., Elixson E.M., Mahle W.T., Campbell R.M. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects study in the population. Pediatrics, 2003, Vol. 112, no. 1, pp. 101-107.

4. Crowley T.B., Campbell I.M., Liebling E.J., Lambert M.P., Levitt Katz L.E., Heimall J., Bailey A., McGinn D.E., McDonald McGinn D.M., Sullivan K.E. Distinct immune trajectories in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome and immune-mediated diseases. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 153, no.1, pp. 445-450.

5. Derfalvi B., Maurer K., McDonald McGinn D.M., Zackai E., Meng W., Luning Prak E.T., Sullivan K.E. B cell development in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin. Immunol., 2016, Vol. 163, pp. 1-9.

6. Di Cesare S., Puliafito P., Ariganello P., Marcovecchio G.E., Mandolesi M., Capolino R., Digilio M.C., Aiuti A., Rossi P., Cancrini C. Autoimmunity and regulatory T cells in 22q11.2 deletion syndrome patients. Pediatr. Allergy Immunol., 2015, Vol. 26, no. 6, pp. 591-594.

7. Giardino G., Radwan N., Koletsi P., Morrogh D.M., Adams S., Ip W., Worth A., Jones A., Parsonson I.M., Gaspar H.B., Gilmour K., Davies E.G., Ladomenou F. Clinical and immunological features in a cohort of patients with partial DiGeorge syndrome followed at a single center. Blood, 2019, Vol. 133, pp. 2586-2596.

8. Klocperk A., Paračková Z., Bloomfield M., Rataj M., Pokorný J., Unger S., Warnatz K., Šedivá A. Follicular helper T cells in DiGeorge Syndrome. Front. Immunol., 2018, Vol. 23, no. 9, 1730. doi: 10.3389/fimmu.2018.01730.

9. Lambert M.P., Aruselvan A., Schott A., Markham S.J., Crowley T.B., Zackai E.H., McDonald-McGinn M.D. The 22q11.2 deletion syndrome: Cancer predisposition, platelet abnormalities and cytopenias. Am. J. Med. Genet. A, 2018, Vol. 176, no.10, pp. 2121-2127.

10. Lin H.Y., Tsai W.Y., Tung Y.C., Liu S.Y., Lee N.C., Chien N.H., Hwu W.L., Lee C.T. Endocrine and growth disorders in taiwanese children with 22q11.2 Deletion syndrome. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2022, Vol. 31, no. 13, 771100. doi: 10.3389/fendo.2022.771100.

11. McDonald-McGinn D.M., Zackai E.H. Genetic counseling for the 22q11.2 deletion. Dev. Disabil. Res. Rev., 2008, Vol. 14, pp. 69-74.

12. McDonald-McGinn D.M., Sullivan K.E., Marino B., Philip N., Swillen A., Vorstman J., Zackai E.H., Emanuel B.S., Vermeesch J.R., Morrow B.E., Scambler P.J., Bassett A.S. 22q11.2 deletion syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers, 2015, Vol. 1, 15071. doi: 10.1038/nrdp.2015.71.

13. Montin D., Marolda A., Licciardi F., Robasto F., Di Cesare S., Ricotti E., Ferro F., Scaioli G., Giancotta C., Amodio A., Conti F., Giardino G., Leonardi L., Ricci S., Volpi S., Baselli L.A., Azzari C., Bossi G., Consolini R., Deppeliane R.M., Duse M., Gattorno M., Martire B., Putti M.C., Soresina A., Pebani A., Ramenghi U., Martino S., Pignata C., Cancrini C. Immunophenotype anomalies predict the development of autoimmune cytopenia in 22q11.2 Deletion syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, Vol. 7, no. 7, pp. 2369-2376.

14. Salehzadeh F., Bagheri A. Association of juvenile idiopathic arthritis and digeorge syndrome; a case report. Iran J. Pediatr., 2014, Vol. 24, no. 3, pp. 334-336.

15. Smetanova J., Milota T., Rataj M., Bloomfield M., Sediva A., Adam Klocperk A. Accelerated Maturation, Exhaustion, and Senescence of T cells in 22q11.2 Deletion Syndrome. J. Clin. Immunol., 2022, Vol. 42, no. 2, pp. 274-285.

16. Thorarinsdottir K., Camponeschi A., Gjertsson I., Mårtensson I-L. CD21-/low B cells: A snapshot of a unique B cell subset in health and disease. Scand. J. Immunol., 2015, Vol. 82, no 3, pp. 254-261.

17. Uy R., Jacobs N., Mziray-Andrew C. Inflammatory bowel disease and diverticulosis in an adolescent with digeorge syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2016, Vol. 62, no. 5, pp. 43-45.

18. Vergaelen E., Schiweck C., van Steeland K. A pilot study on immuno-psychiatry in the 22q11.2 deletion syndrome: A role for Th17 cells in psychosis? Brain Behav. Immun., 2018, Vol. 70, pp. 88-95.

19. Zemble R., Luning Prak E., McDonald K., McDonald-McGinn D., Zackai E., Sullivan K. Secondary immunologic consequences inchromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin. Immunol., 2010, Vol. 136, pp. 409-418.