Дисбаланс между T-хелперами 17-го типа и T-регуляторными клетками при хроническом течении саркоидоза

Саркоидоз – это полисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, при котором формируются неказеозные гранулемы. Они чаще всего обнаруживаются в легочной ткани. Фенотипы саркоидоза разделяются по особенностям течения на острую и хроническую формы. У пациентов с хроническим саркоидозом прогноз обычно менее благоприятный с риском развития фиброза легких. Известно, что при саркоидозе происходит активация Т-клеток, которые высвобождают различные хемокины и цитокины, стимулирующие воспалительный процесс. В настоящее время особое внимание уделяется роли Th17 и Treg в патогенезе саркоидоза. Цель нашего исследования заключалась в изучении роли соотношения между Th17 и Treg при хроническом течении саркоидоза. Были исследованы образцы плазмы периферической крови больных хроническим саркоидозом (ХС) (n = 101) и условно здоровых лиц (УЗ) (n = 40). Мы определили уровни Th17 и Treg (% от общего числа лимфоцитов) методом проточной цитофлуориметрии. Измеряли содержание цитокинов (пг/мл) IL-17A и IL-10 методом мультиплексного анализа по технологии Luminex xMap. Следующим этапом проведенного нами исследования было изучение взаимосвязи между соотношением Th17/Treg и клиническими показателями тяжести заболевания. Мы проанализировали корреляции между соотношением Th17/Treg и уровнями активности АПФ в периферической крови, значениями ОФВ1 (%), проявлением фиброза, а также наличием системных поражений саркоидоза у больных ХС. Мы обнаружили повышение уровня Th17 (p = 0,028) и снижение уровня Treg (p = 0,026) у больных ХС по сравнению с группой УЗ. Кроме того, отмечено повышение соотношения Th17/Treg (p = 0,003) и со отношения IL-17А/IL-10 (p < 0,001) у больных ХС по сравнению с группой УЗ. Также, наблюдалась положительная корреляция между соотношением Th17/Treg и уровнями активности АПФ (p = 0,018), проявлением фиброза (p = 0,019), а также с наличием системных поражений у больных ХС (p = 0,016). С другой стороны, отмечалась отрицательная корреляция (p = 0,021) между значениями ОФВ1 (%) и соотношением Th17/Treg. Наши результаты свидетельствуют об увеличении соотношения Th17/Treg, а также соотношения их основных цитокинов у больных с хроническим течением саркоидоза, что может подчеркнуть их роль в качестве биомаркера тяжести течения и прогноза хронического саркоидоза. На молекулярном уровне баланс между Treg и Th17 поддерживается транскрипционными факторами Foxp3 и RORγt, которые регулируют дифференцировку и функцию этих клеток. Нарушение этого баланса при хроническом течении саркоидоза может указывать на возможный механизм прогрессирования заболевания.

1. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: Уральское отделение РАН, 2018. 720 с.

2. Кудрявцев И.В., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А. Особенности «поляризации» Т-хелперов периферической крови при остром и хроническом саркоидозе. // Медицинская иммунология, 2022. Т. 22, № 3. С. 573-586. doi: 10.15789/1563-0625-PBT-2468.

3. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, pp. 235-238.

4. Broos C.E., Hendriks R.W., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: Disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, Vol. 22, no. 5, pp. 476-483.

5. Capone A., Volpe E. Transcriptional regulators of T helper 17 cell differentiation in health and autoimmune diseases. Front. Immunol., 2020. Vol. 11, 348. doi: 10.3389/fimmu.2020.00348.

6. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.

7. Kudryavtsev I., Zinchenko Y., Starshinova A., Serebriakova M., Malkova A., Akisheva T., Kudlay D., Glushkova A., Yablonskiy P., Shoenfeld Y. Circulating regulatory T cell subsets in patients with sarcoidosis. Diagnostics, 2023. Vol. 13, no. 8, 1378. doi: 10.3390/diagnostics13081378.

8. Lazareva N.M., Kudryavtsev I.V., Baranova O.P., Isakov D.V., Serebriakova M.K., Bazhanov A.A., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. Sarcoidosis clinical picture governs alterations in type 17 T helper cell subset composition and cytokine profile. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 5, pp. 1049-1058. doi: 10.15789/1563-0625-SCP-2694.

9. Polverino F., Balestro E., Spagnolo P. Clinical presentations, pathogenesis, and therapy of sarcoidosis: state of the art. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 8, 2363. doi: 10.3390/jcm9082363.

10. Schnell A., Littman D.R., Kuchroo V.K. TH17 cell heterogeneity and its role in tissue inflammation. Nat. Immunol., 2023. Vol. 24, no. 1, pp. 19-29.

11. Shigehara K., Shijubo N., Ohmichi M., Takahashi R., Kon S., Okamura H., Kurimoto M., Hiraga Y., Tatsuno T., Abe S., Sato N. IL-12 and IL-18 are increased and stimulate IFN-gamma production in sarcoid lungs. J. Immunol., 2001, Vol. 166, no. 1, pp. 642-649.

12. Tartar D.M., VanMorlan A.M., Wan X., Guloglu F.B., Jain R., Haymaker C.L., Ellis J.S., Hoeman C.M., Cascio J.A., Dhakal M., Oukka M., Zaghouani H. FoxP3+RORgammat+ T helper intermediates display suppressive function against autoimmune diabetes. J. Immunol. (Baltimore, Md. : 1950), 2010, Vol. 184, no. 7, pp. 3377-3385.

13. Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R., Wilson M., Shevach E.M., Lipsky P.E. TNF downmodulates the function of human CD4+CD25hi T-regulatory cells. Blood, 2006, Vol. 108, no. 1, pp. 253-261.

14. Valeyre D., Brauner M., Bernaudin J.F., Carbonnelle E., Duchemann B., Rotenberg C., Berger I., Martin A., Nunes H., Naccache J.M., Jeny F. Differential diagnosis of pulmonary sarcoidosis: a review. Front. Med. (Lausanne), 2023, Vol. 10, 1150751. doi: 10.3389/fmed.2023.1150751.

15. Wang J., Zhao X., Wan Y.Y. Intricacies of TGF-β signaling in Treg and Th17 cell biology. Cell. Mol. Immunol., 2023. Vol. 20, no. 9, pp. 1002-1022.

16. Weeratunga P., Moller D.R., Ho L.P. Immune mechanisms in fibrotic pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. Rev., 2022, Vol. 31, no. 166, 220178. doi: 10.1183/16000617.0178-2022.

17. Zhang H., Costabel U., Dai H. The role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.