Трафик IgE и IgG В-клеток в низкодозовой модели аллергии на Gal d1, 2, 3

Аллергия I типа опосредуется образованием IgE-антител к белкам, выделяемым нереплицирующимися микроорганизмами (пыльца растений, клещи домашней пыли и др.), попадающими на слизистые оболочки в очень низких концентрациях. Механизмы и локализация переключения наивных В-клеток на синтез IgE к аллергенам полностью не определены. Целью данной работы было определение места переключения В-клеток и трафик IgE-продуцирующих В-клеток у мышей, иммунизированных низкой дозой эквимолярной смеси белков куриных яиц Gal d1, Gal d2, Gal d3. Аллергены в физиологическом растворе вводили в холку мышей 9-10 раз с интервалом в 2-3 дня; общая доза составила 2,7 мкг на мышь. Продукцию IgE к белкам Gal d в крови и В-клетками, выделенным из холки, дренирующих лимфоузлов, селезенки и костного мозга иммунных мышей анализировали в динамике после прекращения сенсибилизации. Как в крови, так и в культурах in vitro доминирование IgE менялось с распознавания низкомолекулярного белка Gal d2 в течение сенсибилизации мышей на высокомолекулярный аллерген Gal d3 после отмены сенсибилизации. Показали, что формировался IgG ответ памяти, который появлялся только через месяц после окончания сенсибилизации. IgG формировался только к Gal d3, но не к другим аллергенам. Культуры in vitro показали, что В-клетки переключались на выработку IgE локально в холке с низким трафиком в селезенку, но не в лимфоузлы. В сыворотке крови титры IgE ко всем белкам Gal d снижались после прекращения сенсибилизации и сохранялись длительное время. В селезенке через месяц после отмены сенсибилизации появлялся пул В-клеток, продуцирующих IgE in vitro. Полученные результаты позволили сделать несколько выводов. 1) В-клетки переключаются на синтез IgE локально в месте попадания аллергена (холка). 2) Наблюдается преимущественное распознавание IgE антителами белков из пула аллергенов, причем ответ двухфазный: на раннем ответе распознается низкомолекулярный белок Gal d2; при ответе памяти распознается высокомолекулярный аллерген Gal d3. 3) В данной модели наблюдается доминирование IgG ответа на высокомолекулярный белок Gal d3. Таким образом, показано, что при распознавании иммунной системой смеси белков, происходящих из аллергена, наблюдается доминирование белков, распознаваемых как IgE, так и IgG. Поскольку у больных аллергией чаще всего нет IgG-антител, то можно предположить, что в этом случае наблюдается поддерживаемый поступлением антигена ответ первой фазы, при котором распознаются низкомолекулярные белки IgE-антителами, но не формируется IgG ответ.

1. Baba S., Kondo K., Toma-Hirano M., Kanaya K., Suzukawa K., Ushio M., Suzukawa M., Ohta K., Yamasoba T. Local increase in IgE and class switch recombination to IgE in nasal polyps in chronic rhinosinusitis. Clin. Exp. Allergy, 2014, Vol. 44, no. 5, pp. 701-712.

2. Blázquez A.B., Berin M.C. Gastrointestinal dendritic cells promote Th2 skewing via OX40L. J. Immunol., 2008, Vol. 180, no. 7, pp. 4441-4450.

3. Caraballo L., Valenta R., Acevedo N., Zakzuk J. Are the terms major and minor allergens useful for precision allergology? Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 651500. doi: 10.3389/fimmu.2021.651500.

4. Chen Q., Xie M., Liu H., Dent A.L. Development of allergen-specific IgE in a food-allergy model requires precisely timed B cell stimulation and is inhibited by Fgl2. Cell Rep., 2022, Vol. 39, no. 13, 110990. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110990.

5. Chinthrajah R.S., Hernandez J.D., Boyd S.D., Galli S.J., Nadeau K.C. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 137, no. 4, pp. 984-997.

6. Chu D.K., Llop-Guevara A., Walker T.D., Flader K., Goncharova S., Boudreau J.E., Moore C.L., Seunghyun I.T., Waserman S., Coyle A.J., Kolbeck R., Humbles A.A., Jordana M. IL-33, but not thymic stromal lymphopoietin or IL-25, is central to mite and peanut allergic sensitization. J. Allergy Clin. Immunol., 2013, Vol. 131, no. 1, pp. 187-200.e1-8.

7. Feldman S., Kasjanski R., Poposki J., Hernandez D., Chen J.N., Norton J.E., Suh L., Carter R.G., Stevens W.W., Peters A.T., Kern R.C., Conley D.B., Tan B.K., Shintani-Smith S., Welch K.C., Grammer L.C., Harris K.E., Kato A., Schleimer R.P., Hulse K.E. Chronic airway inflammation provides a unique environment for B cell activation and antibody production. Clin. Exp. Allergy, 2017, Vol. 47, no. 4, pp. 457-466.

8. Gars E., Butzmann A., Ohgami R., Balakrishna J.P., O’Malley D.P. The life and death of the germinal center. Ann. Diagn. Pathol., 2020, Vol. 44, 151421. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2019.151421.

9. Gevaert P., Nouri-Aria K.T., Wu H., Harper C.E., Takhar P., Fear D.J., Acke F., de Ruyck N., Banfield G., Kariyawasam H.H., Bachert C., Durham S.R., Gould H.J. Local receptor revision and class switching to IgE in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Allergy, 2013, Vol. 68, no. 1, pp. 55-63.

10. Hochwallner H., Alm J., Lupinek C., Johansson C., Mie A., Scheynius A., Valenta R. Transmission of allergen-specific IgG and IgE from maternal blood into breast milk visualized with microarray technology. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 5, pp. 1213-1215.

11. Kuroda E., Ozasa K., Temizoz B., Ohata K., Koo C.X., Kanuma T., Kusakabe T., Kobari S., Horie M., Morimoto Y., Nakajima S., Kabashima K., Ziegler S.F., Iwakura Y., Ise W., Kurosaki T., Nagatake T., Kunisawa J., Takemura N., Uematsu S., Hayashi M., Aoshi T., Kobiyama K., Coban C., Ishii K.J. Inhaled fine particles induce alveolar macrophage death and interleukin-1α release to promote inducible bronchus-associated lymphoid tissue formation. Immunity, 2016, Vol. 45, no. 6, 1299-1310.

12. Leonardi A., Borghesan F., Faggian D., Plebani M. Microarray-based IgE detection in tears of patients with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr. Allergy Immunol., 2015, Vol. 26, no. 7, pp. 641-645.

13. MacLennan I.C., Toellner K.M., Cunningham A.F., Serre K., Sze D.M., Zúñiga E., Cook M.C., Vinuesa C.G. Extrafollicular antibody responses. Immunol. Rev., 2003, Vol. 194, pp. 8-18.

14. Manolova V., Flace A., Bauer M., Schwarz K., Saudan P., Bachmann M.F. Nanoparticles target distinct dendritic cell populations according to their size. Eur. J. Immunol., 2008, Vol. 38, no. 5, pp. 1404-1413.

15. Neeland M.R., Andorf S., Manohar M., Dunham D., Lyu S.C., Dang T.D., Peters R.L., Perrett K.P., Tang M.L.K., Saffery R., Koplin J.J., Nadeau K.C. Mass cytometry reveals cellular fingerprint associated with IgE+peanut tolerance and allergy in early life. Nat. Commun., 2020, Vol. 11, no. 1, 1091. doi: 10.1038/s41467-020- 14919-4.

16. Newman R., Tolar P. Chronic calcium signaling in IgE+ B cells limits plasma cell differentiation and survival. Immunity, 2021, Vol. 54, no. 12, pp. 2756-2771.e10.

17. Pomés A., Davies J.M., Gadermaier G., Hilger C., Holzhauser T., Lidholm J., Lopata A.L., Mueller G.A., Nandy A., Radauer C., Chan S.K., Jappe U., Kleine-Tebbe J., Thomas W.R., Chapman M.D., van Hage M., van Ree R., Vieths S., Raulf M., Goodman R.E.; WHO IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee. WHO/IUIS Allergen Nomenclature: Providing a common language. Mol. Immunol., 2018, Vol. 100, pp. 3-13.

18. Saunders S.P., Ma E.G.M., Aranda C.J., Curotto de Lafaille M.A. Non-classical B cell memory of allergic IgE responses. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 715. doi: 10.3389/fimmu.2019.00715.

19. Shamji M.H., Valenta R., Jardetzky T., Verhasselt V., Durham S.R., Würtzen P.A., van Neerven R.J.J. The role of allergen-specific IgE, IgG and IgA in allergic disease. Allergy, 2021, Vol. 76, no. 12, pp. 3627-3641.

20. Svirshchevskaya E., Fattakhova G., Khlgatian S., Chudakov D., Kashirina E., Ryazantsev D., Kotsareva O., Zavriev S. Direct versus sequential immunoglobulin switch in allergy and antiviral responses. Clin. Immunol., 2016, Vol. 170, pp. 31-38.

21. Takeda K., Gelfand E.W. Mouse models of allergic diseases. Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, no. 6, pp. 660-665.

22. Thierry G.R., Kuka M., De Giovanni M., Mondor I., Brouilly N., Iannacone M., Bajénoff M. The conduit system exports locally secreted IgM from lymph nodes. J. Exp. Med., 2018, Vol. 215, no. 12, pp. 2972-2983.