Ассоциация полиморфизма гена TLR2 Arg753Gln с уровнем его экспрессии у долгожителей с синдромом старческой астении

Среди паттернраспознающих рецепторов TLR2 является исключительным из-за возможности гетеродимеризации с различными типами TLR, что позволяет ему распознавать широкий спектр молекулярных структур на поверхности патогенов. Полиморфизмы в генах, участвующих в сигнальном каскаде TLRs, могут быть фактором восприимчивости хозяина к развитию воспаления, влиять на исход ряда инфекционных заболеваний и иммунных повреждений. Вариант Arg753Gln (rs5743708) в гене TLR2 – это наиболее охарактеризованная миссенс-мутация кодирующей области в домене TIR, которая включает замену аргинина на глутамин в позиции 753 аминокислотной последовательности белка. Эта функционально значимая замена ведет к измененной передаче сигналов и взаимосвязана с воспалительными реакциями. В работе проведено исследование ассоциации полиморфизма Arg753Gln (rs5743708) гена TLR2 с уровнем его экспрессии у долгожителей. В исследование включено 82 долгожителя, среди которых синдром старческой астении выявлен у 41 обследуемого на основании краткой батареи тестов физического функционирования, при регистрации ≤ 7 баллов. Было показано, что носительство аллеля Gln статистически значимо ассоциировано с повышенным риском развития синдрома старческой астении, у пациентов с генотипом Arg/Gln в 12,8 раза выше шанс развития этого гериатрического синдрома. Установлено, что аллель Arg и генотип Arg/Arg являются протективными факторами развития синдрома старческой астении у долгожителей. При проведении анализа экспрессии гена TLR2 у долгожителей было выявлено повышение его экспрессии в 2,79 раза относительно доноров. Оценка уровня экспрессии гена TLR2 в группах долгожителей с наличием и отсутствием синдрома старческой астении показала повышение экспрессии гена TLR2 в 1,4 раза у долгожителей с этим гериатрическим синдромом. У пациентов с генотипом Arg/Gln экспрессия гена TLR2 была в 1,3 раза выше, чем в группе с генотипом Arg/Arg и в 1,6 раза выше, чем в группе с генотипом Gln/Gln. Повышение частоты встречаемости генотипа Arg/Gln полиморфизма Arg753Gln гена TLR2 у долгожителей с синдромом старческой астении может быть обусловлено повышением экспрессии гена этого рецептора. Необходимы дальнейшие функциональные и молекулярно-генетические исследования, которые дополнят наше понимание механизмов регуляции и активации TLR2 и его роли в развитии синдрома старческой астении.

1. Артемьева О.В., Греченко В.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В. Синдром старческой астении: неодназначная роль воспалительного старения // Иммунология. 2022. Т. 43, № 6. С. 746-756.

2. Лукьянова С.О., Артемьева О.В., Стражеско И.Д., Ганковская Л.В. Экспрессия генов TLR2, IL-1β, IL-10 как возможный фактор успешного или патологического старения у долгожителей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2023. Т. 176, № 10. С. 510-513.

3. Bakaros E., Voulgaridi I., Paliatsa V., Gatselis N., Germanidis G., Asvestopoulou E., Alexiou S., Botsfari E., Lygoura V., Tsachouridou O., Mimtsoudis I., Tseroni M., Sarrou S., Mouchtouri V.A., Dadouli K., Kalala F., Metallidis S., Dalekos G., Hadjichristodoulou C., Speletas M. Innate immune gene polymorphisms and COVID-19 prognosis. Viruses, 2023, Vol. 15, no. 9, 1784. doi: 10.3390/v15091784.

4. Colleselli K., Stierschneider A., Wiesner C. An update on Toll-like receptor 2, its function and dimerization in pro- and anti-inflammatory processes. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 15, 12464. doi: 10.3390/ijms241512464.

5. Franceschi C., Bonafè M., Valensin S., Olivieri F., de Luca M., Ottaviani E., de Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2000, Vol. 908, pp. 244-254.

6. Gao J.W., Zhang A.Q., Wang X., Li Z.Y., Yang J.H., Zeng L., Gu W., Jiang J.X. Association between the TLR2 Arg753Gln polymorphism and the risk of sepsis: a meta-analysis. Crit. Care, 2015, Vol. 19, 416. doi: 10.1186/s13054-015-1130-3.

7. Güven M., Batar B., Mutlu T., Bostancı M., Mete M., Aras C., Ünal M. Toll-like receptors 2 and 4 polymorphisms in age-related macular degeneration. Curr. Eye Res., 2016, Vol. 41, no. 6, pp. 856-861.

8. Lorenz E., Mira J.P., Cornish K.L., Arbour N.C., Schwartz D.A. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection. Infect. Immun., 2000, Vol. 68, no. 11, 6398-6401.

9. Merx S., Neumaier M., Wagner H., Kirschning C.J., Ahmad-Nejad P. Characterization and investigation of single nucleotide polymorphisms and a novel TLR2 mutation in the human TLR2 gene. Hum. Mol. Genet., 2007, Vol. 16, no. 10, pp. 1225-1232.

10. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J., 2004, Vol. 23, no. 2, pp. 219-223.

11. Xiong Y., Song C., Snyder G.A., Sundberg E.J., Medvedev A.E. R753Q polymorphism inhibits Toll-like receptor (TLR) 2 tyrosine phosphorylation, dimerization with TLR6, and recruitment of myeloid differentiation primary response protein 88. J. Biol. Chem., 2012, Vol. 287, no. 45, pp. 38327-38337.