Изменение экспрессии генов цитокинового ответа в гипоталамусе животных под влиянием хронического социального стресса: данные RNA-seq

Известно, что хронический социальный стресс приводит к нарушению иммунитета у человека и экспериментальных животных, например, он приводит к усилению роста и метастазирования опухолей у экспериментальных животных и снижает выживаемость. Кроме того, нами было показано, что действие стресса проявляется также в изменении уровня экспрессии генов, вовлеченных в функционирование различных физиологических систем и, как нами показано, в головном мозге мышей, в частности в гипоталамусе. В частности было отмечено, что у стрессированных животных изменяют свою экспрессию гены, вовлеченные в процессы канцерогенеза и апоптоза, причем у животных без признаков развития злокачественного процесса, но в условиях, способствующих росту опухоли. В связи с этим методом RNA-seq была исследована экспрессия генов цитокинового ответа в гипоталамусе животных, под влиянием хронического социального стресса, вызванного повторным опытом поражений в межсамцовых конфронтациях, по сравнению с контрольными особями. Было обнаружено разнонаправленное изменение экспрессии генов цитокинов, их рецепторов и генов, выполняющих регуляторную функцию, при этом экспрессия генов IL17D, IL18, IL33, IL11ra1, IL2ra, IL5ra, Lifr, Jak2, TLR3 была снижена, в то время как экспрессия CsfrR, Csf2ra, IL13ra1, IL3ra, Cish, IL4i1, Irf1, Irf5, Irf9, Socs3, Stat3, Tgfb1 была повышена. В результате работы было показано, что нарушение цитокинового ответа в мозге под влиянием стресса происходит на уровне изменения экспрессии генов. При этом следует говорить не об активации системы или снижении ее активности, а о нарушении ее функционирования. Был проведен анализ корреляций между уровнем экспрессии генов цитокиновой системы и основных генов канцерогенеза и апоптоза, исследованных нами ранее (Akt1, Bag6, FoxP4, Mapk3, Mapk8, Nol3, Pdcd10, Xiap). В результате были выделены гены Akt1, Jak2, Stat3, для которых было обнаружен максимальное количество корреляций, притом для Jak2 наиболее характерны отрицательные корреляции, а для Stat3 и Akt1 – положительные. Были проанализированы белок-белковые взаимодействия при помощи базы данных String, что тоже подтвердило ключевую роль указанных генов в развитии нарушения функционирования цитокинов в мозге, вызванных влиянием хронического социального стресса и обеспечивающих взаимодействие между генами канцерогенеза и апоптоза и генами цитокиновой системы.

1. Галямина А.Г., Смагин Д.А., Коваленко И.Л., Редина О.Е., Бабенко В.Н., Кудрявцева Н.Н. Дисфункция генов, ассоциируемых с канцерогенезом и апоптозом, развивающаяся в гипоталамусе самцов мышей под влиянием хронического социального стресса // Биохимия, 2022. Т. 87, № 9. С. 1318-1333.

2. Alboni S., Cervia D., Sugama S., Conti B. Interleukin 18 in the CNS. J. Neuroinflammation, 2010, no. 7, 9. doi: 10.1186/1742-2094-7-9.

3. Audet M.C., McQuaid R.J., Merali Z., Anisman H. Cytokine variations and mood disorders: influence of social stressors and social support. Front. Neurosci., 2014, no. 8, 416. doi: 10.3389/fnins.2014.00416.

4. Babenko V.N., Smagin D.A., Galyamina A.G., Kovalenko I.L., Kudryavtseva N.N. Altered Slc25 family gene expression as markers of mitochondrial dysfunction in brain regions under experimental mixed anxiety/depressionlike disorder. BMC Neurosci., 2018, Vol. 19, Vol. 1, 79. doi: 10.1186/s12868-018-0480-6.

5. Carnero A., Blanco-Aparicio C., Renner O., Link W., Leal J.F. The PTEN/PI3K/AKT signalling pathway in cancer, therapeutic implications. Curr. Cancer Drug Targets, 2008, Vol. 8, no 3, pp. 187-198.

6. Carow B., Rottenberg M.E. SOCS3, a major regulator of infection and inflammation. Front Immunol., 2014, Vol. 5, 58. doi: 10.3389/fimmu.2014.00058.

7. Dey A., Hankey Giblin P.A. Insights into macrophage geterogeneity and cytokine-induced neuroinflammation in major depressive disorder. Pharmaceuticals (Basel), 2018, Vol. 11, no. 3, 64. doi: 10.3390/ph11030064.

8. Dougan M., Dranoff G., Dougan S.K. GM-CSF, IL-3, and IL-5 family of cytokines: regulators of inflammation. Immunity, 2019, Vol. 50, no. 4, pp. 796-811.

9. Iwamaru A., Szymanski S., Iwado E., Aoki H., Yokoyama T., Fokt I., Hess K., Conrad C., Madden T., Sawaya R., Kondo S., Priebe W., Kondo Y. A novel inhibitor of the STAT3 pathway induces apoptosis in malignant glioma cells both in vitro and in vivo. Oncogene, 2007, Vol. 26, no. 17, pp. 2435-2444.

10. Kudryavtseva N.N., Smagin D.A., Kovalenko I.L., Vishnivetskaya G.B. Repeated positive fighting experience in male inbred mice. Nat. Protoc., 2014, Vol. 9, no. 11, pp. 2705-2717.

11. Kudryavtseva N.N., Tenditnik M.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Kaledin V.I. The influence of psychoemotional status on metastasis of Lewis lung carcinoma amd hepatocarcinoma-29 in mice of C57Bl/6J and CBA/LAC strains. Exp. Oncol., 2007, Vol.29, no. 1, pp. 35-38.

12. Liu T., Zong S., Jiang Y., Zhao R., Wang J., Hua Q. Neutrophils promote larynx squamous cell carcinoma progression via activating the IL-17/JAK/STAT3 pathway. J. Immunol. Res., 2021, Vol. 2021, 8078646. doi: 10.1155/2021/8078646.

13. Munhoz C.D., García-Bueno B., Madrigal J.L., Lepsch L.B., Scavone C., Leza J.C. Stress-induced neuroinflammation: mechanisms and new pharmacological targets. Braz. J. Med. Biol. Res., 2008, Vol. 41, no. 12, pp. 1037-1046.

14. Steelman L.S., Abrams S.L., Whelan J., Bertrand FE., Ludwig, D.E., Bäsecke J., Libra M., Stivala F., Milella M., Tafuri A., Lunghi P., Bonati A., Martelli A.M., McCubrey J.A. Contributions of the Raf/MEK/ERK, PI3K/PTEN/ Akt/mTOR and Jak/STAT pathways to leukemia. Leukemia, 2008, Vol. 22, no 4, pp. 686-707.

15. van der Vorst E.P.C., Theodorou K., Wu Y., Hoeksema M.A., Goossens P., Bursill C.A., Aliyev T., Huitema L.F.A., Tas S.W., Wolfs I.M.J., Kuijpers M.J.E., Gijbels M.J., Schalkwijk C.G., Koonen D.P.Y., AbdollahiRoodsaz S., McDaniels K., Wang C.-C., Leitges M., Lawrence T., Plat J., van Eck M., Rye K.-A., Touqui L., de Winther M.P.J., Biessen E.A.L., Donners M.M.P.C. High-density lipoproteins exert pro-inflammatory effects on macrophages via passive cholesterol depletion and PKC-NF-κB/STAT1-IRF1 signaling. Cell Metab., 2017, Vol. 25, no. 1, pp. 197-207.