Возможная роль тромбоцитарно-моноцитарных комплексов в патогенезе привычного невынашивания беременности

Привычное невынашивание беременности представляет собой существенную клиническую проблему, которая затрагивает 1-5% популяции, при этом в более чем половине случаев причина преждевременной потери беременности остается неизвестной. Одной из возможных причин является нарушение баланса в системе гемостаза матери, приводящее к тромбозу маточно-плацентарных сосудов, снижению перфузии плаценты и гипоксии. Изменения морфофункциональных свойств моноцитов и образуемых ими и активированными тромбоцитами агрегатов могут являться факторами, приводящими к различным осложнениям беременности. Однако роль тромбоцитарно-моноцитарных комплексов (ТМК) в патогенезе привычного невынашивания беременности практически не изучена. Целью настоящего исследования было определение количественных изменений в содержании и фенотипических характеристиках ТМК периферической крови при привычном невынашивании беременности, а также оценка влияния тромбоцитов на экспрессию поверхностных белков-моноцитов при физиологическом и патологическом развитии беременности. Исследуемые группы составили женщины с диагнозом «привычный выкидыш», имеющие беременность 6-12 недель, и женщины с неосложненной беременностью (7-12 недель). В общей популяции и субпопуляциях моноцитов периферической крови пациенток методами проточной цитофлуориметрии определяли содержание ТМК и уровни экспрессии поверхностных антигенов: CD62P, CD11b, CD86, CD162, HLA-DR, TREM-1. Установлено, что при привычном невынашивании уровень ТМК повышен (26,5%) в сравнении с беременностью, протекающей без осложнений (15,3%), и это повышение происходит с участием всех трех субпопуляций моноцитов: классических, промежуточных и неклассических. На уровне общей популяции моноцитов в ТМК отмечалось снижение экспрессии HLA-DR и повышение уровня экспрессии CD11b, тогда как экспрессия CD62P, CD162, CD86 и TREM-1 существенно не изменялась. Субпопуляции моноцитов вносили различный вклад в изменение уровней экспрессии активационных маркеров моноцитов, связанное с привычным невынашиванием, и эти изменения не всегда проявлялись на уровне всей популяции моноцитов. Сравнение ТМК и свободных моноцитов показало, что изменения поверхностного фенотипа моноцитов в составе ТМК обусловлены как влиянием тромбоцитов, так и другими факторами. При привычном невынашивании наблюдалось индуцированное тромбоцитами усиление адгезионных свойств моноцитов, что проявлялось в повышении уровня экспрессии CD11b. В то же время снижение уровня экспрессии HLA-DR в моноцитах не было вызвано взаимодействием с тромбоцитами. Полученные результаты свидетельствуют о том, что привычное невынашивание беременности сопровождается повышением содержания ТМК в периферической крови и изменениями антигенного фенотипа моноцитов в составе ТМК, демонстрируют иммуномодуляторное влияние тромбоцитов, а также дают обоснования значимости определения паттернов экспрессии поверхностных антигенных маркеров ТМК в диагностических и терапевтических целях.

1. Alecsandru D., Klimczak A.M., Garcia Velasco J.A., Pirtea P., Franasiak J.M. Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril., 2021, Vol. 115, no. 3, pp. 561-566.

2. Aleva F.E., Temba G., de Mast Q., Simons S.O., de Groot P.G., Heijdra Y.F., van der Ven A. Increased plateletmonocyte interaction in stable COPD in the absence of platelet hyper-reactivity. Respiration, 2018, Vol. 95, no. 1, pp. 35-43.

3. Allen N., Barrett T.J., Guo Y., Nardi M., Ramkhelawon B., Rockman C.B., Hochman J.S., Berger J.S. Circulating monocyte-platelet aggregates are a robust marker of platelet activity in cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2019, Vol. 282, pp. 11-18.

4. Arts R.J., Joosten L.A., van der Meer J.W., Netea M.G. TREM-1: intracellular signaling pathways and interaction with pattern recognition receptors. J. Leukoc. Biol., 2013, Vol. 93, no. 1, pp. 209-215

5. Ashman N., Macey M.G., Fan S.L., Azam U., Yaqoob M.M. Increased platelet-monocyte aggregates and cardiovascular disease in end-stage renal failure patients. Nephrol. Dial. Transplant., 2003, Vol. 18, no. 10, pp. 2088-2096.

6. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertil. Steril., 1999, Vol. 72, no. 5, pp. 765-774.

7. Brambilla M., Canzano P., Becchetti A., Tremoli E., Camera M. Alterations in platelets during SARS-CoV-2 infection. Platelets, 2022, Vol. 33, no. 2, pp. 192-199.

8. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss. Nat. Rev. Dis. Primers, 2020, Vol. 6, no. 1, 98. doi: 10.1038/s41572-020-00228-z.

9. Elalamy I., Chakroun T., Gerotziafas G.T., Petropoulou A., Robert F., Karroum A., Elgrably F., Samama M.M., Hatmi M. Circulating platelet-leukocyte aggregates: a marker of microvascular injury in diabetic patients. Thromb. Res., 2008, Vol. 121, no. 6, pp. 843-848.

10. Gawaz M.P., Loftus J.C., Bajt M.L., Frojmovic M.M., Plow E.F., Ginsberg M.H. Ligand bridging mediates integrin alpha IIb beta 3 (platelet GPIIB-IIIA) dependent homotypic and heterotypic cell-cell interactions. J. Clin. Invest., 1991, Vol. 88., no. 4, pp. 1128-1134.

11. Graff J., Harder S., Wahl O., Scheuermann E.H., Gossmann J. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory biomarkers. Clin. Pharmacol. Ther., 2005, Vol. 78, no. 5, pp. 468-476.

12. Grandone E., Piazza G. Thrombophilia, inflammation, and recurrent pregnancy loss: a case-based review. Semin. Reprod. Med., 2021, Vol. 39, no. 1-02, pp. 62-68.

13. Harding S.A., Sommerfield A.J., Sarma J., Twomey P.J., Newby D.E., Frier B.M., Fox K.A. Increased CD40 ligand and platelet-monocyte aggregates in patients with type 1 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2004, Vol. 176, no. 2, pp. 321-325.

14. Haselmayer P., Grosse-Hovest L., von Landenberg P., Schild H., Radsak M.P. TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation. Blood, 2007, Vol. 110, no. 3, pp. 1029-1035.

15. Hottz E.D., Azevedo-Quintanilha I.G., Palhinha L., Teixeira L., Barreto E.A., Pao C.R.R., Righy C., Franco S., Souza T.M.L., Kurtz P., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet activation and platelet-monocyte aggregate formation trigger tissue factor expression in patients with severe COVID-19. Blood, 2020, Vol. 136, no. 11, pp. 1330-1341.

16. Hottz E.D., Medeiros-de-Moraes I.M., Vieira-de-Abreu A., de Assis E.F., Vals-de-Souza R., Castro-FariaNeto H.C., Weyrich A.S., Zimmerman G.A., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet activation and apoptosis modulate monocyte inflammatory responses in dengue. J. Immunol., 2014, Vol. 193, no. 4, pp. 1864-1872.

17. Hottz E.D., Quirino-Teixeira A.C., Merij L.B., Pinheiro M.B.M., Rozini S.V., Bozza F.A., Bozza P.T. Plateletleukocyte interactions in the pathogenesis of viral infections. Platelets, 2022, Vol. 33, no. 2, pp. 200-207.

18. Ishikawa T., Shimizu M., Kohara S., Takizawa S., Kitagawa Y., Takagi S. Appearance of WBC-platelet complex in acute ischemic stroke, predominantly in atherothrombotic infarction. J. Atheroscler. Thromb., 2012, Vol. 19, no. 5, pp. 494-501.

19. Kaplar M., Kappelmayer J., Veszpremi A., Szabo K., Udvardy M. The possible association of in vivo leukocyte-platelet heterophilic aggregate formation and the development of diabetic angiopathy. Platelets, 2001, Vol. 12, no. 7, pp. 419-422.

20. Kullaya V., van der Ven A., Mpagama S., Mmbaga B.T., de Groot P., Kibiki G., de Mast Q. Platelet-monocyte interaction in Mycobacterium tuberculosis infection. Tuberculosis, 2018, Vol. 111, pp. 86-93.

21. Liang H., Duan Z., Li D., Li D., Wang Z., Ren L., Shen T., Shao Y. Higher levels of circulating monocyteplatelet aggregates are correlated with viremia and increased sCD163 levels in HIV-1 infection. Cell. Mol. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 4, pp. 435-443.

22. Liu X., Chen Y., Ye C., Xing D., Wu R., Li F., Chen L., Wang T. Hereditary thrombophilia and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod., 2021, Vol.36, no. 5, pp.1213-1229.

23. Loguinova M., Pinegina N., Kogan V., Vagida M., Arakelyan A., Shpektor A., Margolis L., Vasilieva E. Monocytes of different subsets in complexes with platelets in patients with myocardial infarction. Thromb. Haemost., 2018, Vol. 118, no. 11, pp. 1969-1981.

24. Lukanov T.H., Veleva G.L., Konova E.I., Ivanov P.D., Kovacheva K.S., Stoykov D.J. Levels of plateletleukocyte aggregates in women with both thrombophilia and recurrent pregnancy loss. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2011, Vol. 17, no. 2, pp.181-187.

25. Maclay J.D., McAllister D.A., Johnston S., Raftis J., McGuinnes C., Deans A., Newby D.E., Mills N.L., MacNee W. Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation of COPD. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 9, pp. 769-774.

26. Marquardt L., Anders C., Buggle F., Palm F., Hellstern P., Grau A.J. Leukocyte-platelet aggregates in acute and subacute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis., 2009, Vol. 28, no. 3, pp. 276-282.

27. Ozanska A., Szymczak D., Rybka J. Pattern of human monocyte subpopulations in health and disease. Scand. J. Immunol., 2020, V28 ol. 92, no. 1, e12883. doi: 10.1111/sji.12883.

28. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil. Steril., 2012, Vol. 98, no. 5, pp. 1103-1111.

29. Recurrent miscarriage: Clinical guidelines. Moscow, 2022. 52 p. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/721_1.

30. Rondina M.T., Brewster B., Grissom C.K., Zimmerman G.A., Kastendieck D.H., Harris E.S., Weyrich A.S. In vivo platelet activation in critically ill patients with primary 2009 influenza A(H1N1). Chest, 2012, Vol. 141, no. 6, pp. 1490-1495.

31. Samfireag M., Potre C., Potre O., Tudor R., Hoinoiu T., Anghel A. Approach to thrombophilia in pregnancy-a narrative review. Medicina, 2022, Vol. 58, no. 5, 692. doi: 10.3390/medicina58050692.

32. Sayed D., Amin N.F., Galal G.M. Monocyte-platelet aggregates and platelet micro-particles in patients with post-hepatitic liver cirrhosis. Thromb. Res., 2010, Vol. 125, no. 5, pp. e228-e233.

33. Schrottmaier W.C., Kral J.B., Badrnya S., Assinger A. Aspirin and P2Y12 Inhibitors in platelet-mediated activation of neutrophils and monocytes. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 114, no. 3, pp. 478-489.

34. Serebryanaya N.B., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Yakutseni P.P. Blood platelets as activators and regulators of inflammatory and immune reactions. Part 2. Thrombocytes as participants of immune reactions. Medical Immunology (Russia), 2019, Vol. 21, no. 1, pp. 9-20. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20.

35. Simcox L. E., Ormesher L., Tower C., Greer I.A. Thrombophilia and pregnancy complications. Int. J. Mol. Sci, 2015, Vol. 16, no. 12, pp. 28418-28428.

36. Simon D.I., Chen Z., Xu H., Li C.Q., Dong J., McIntire L.V., Ballantyne C.M., Zhang L., Furman M.I., Berndt M.C., Lopez J. A. Platelet glycoprotein Ibα is a counterreceptor for the leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18). J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, no. 2, pp. 193-204.

37. Tao L., Changfu W., Linyun L., Bing M., Xiaohui H. Correlations of platelet-leukocyte aggregates with P-selectin S290N and P-selectin glycoprotein ligand-1 M62I genetic polymorphisms in patients with acute ischemic stroke. J. Neurol. Sci., 2016, Vol. 367, pp. 95-100.

38. Taus F., Salvagno G., Cane S., Fava C., Mazzaferri F., Carrara E., Petrova V., Barouni R.M., Dima F., Dalbeni A., Romano S., Poli G., Benati M., De Nitto S., Mansueto G., Iezzi M., Tacconelli E., Lippi G., Bronte V., Minuz P. Platelets promote thromboinflammation in SARS-CoV-2 pneumonia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2020, Vol. 40, no. 12, pp. 2975-2989.

39. Thomas M.R., Storey R.F. The role of platelets in inflammation. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 114, no. 3, pp. 449-458.

40. Wu Q., Ren J., Hu D., Wu X., Li G., Wang G., Gu G., Chen J., Li R., Li Y., Hong Z., Ren H., Zhao Y., Li J. Monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates: implications in predicting septic mortality among surgical critical illness patients. Biomarkers, 2016, Vol. 21, no. 6, pp. 509-516.

41. Yang S., Huang X., Liao J., Li Q., Chen S., Liu C., Ling L., Zhou J. Platelet-leukocyte aggregates – a predictor for acute kidney injury after cardiac surgery. Ren. Fail., 2021, Vol. 43, no. 1, pp. 1155-1162.

42. Zahran A.M., El-Badawy O., Mohamad I.L., Tamer D.M., Abdel-Aziz S.M., Elsayh K.I. Platelet activation and platelet-leukocyte aggregates in type I diabetes mellitus. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2018, Vol. 24, no. 9 Suppl., pp. 230S-239S.

43. Zarbock A., Muller H., Kuwano Y., Ley K. PSGL-1-dependent myeloid leukocyte activation. J. Lekoc. Biol. 2009, Vol. 86, no. 5, pp. 1119-1124.

44. Zhou X., Liu X.L., Ji W.J., Liu J.X., Guo Z.Z., Ren D., Ma Y.Q., Zeng S., Xu Z.W., Li H.X., Wang P.P., Zhang Z., Li Y.M., Benefield B.C., Zawada A.M., Thorp E.B., Lee D.C., Heine G.H. The kinetics of circulating monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates in the acute phase of ST-elevation myocardial infarction: associations with 2-year cardiovascular events. Medicine, 2016, Vol. 95, no. 18, e3466. doi: 10.1097/MD.0000000000003466.

45. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P., Crowe S., Dalod M., Grau V., Hart D.N., Leenen P.J., Liu Y.J., MacPherson G., Randolph G.J., Scherberich J., Schmitz J., Shortman K., Sozzani S., Strobl H., Zembala M., Austyn J.M., Lutz M.B. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010, Vol. 116, no. 16, pp. e74-e80.