Изменения функционального фенотипа циркулирующих моноцитов в динамике беременности

Перестройка иммунной системы при беременности представляет строго контролируемый динамический процесс, в рамках которого первый и третий триместр являются провоспалительными, а второй – соответствует противовоспалительной фазе. Однако вовлеченность моноцитов в регуляцию баланса между воспалительным и противовоспалительным статусом остается мало изученной. Известно, что функциональный фенотип моноцитов зависит от их субпопуляционной принадлежности, оцениваемой по экспрессии CD14 и СD16, и сопряжен с экспрессией М1(CCR2)- и М2(CD206)- ассоциированных молекул, характеризующих, соответственно, моноциты с про- и противовоспалительной активностью. В настоящей работе методом проточной цитофлюориметрии исследована экспрессия CCR2 и CD206 в субпопуляциях классических (CD14⁺⁺CD16^- , кМо), промежуточных (CD14⁺⁺CD16⁺, пМо) и неклассических (CD14⁺CD16⁺⁺, нМо) моноцитов у беременных на различных сроках гестации в сравнении с небеременными. В исследование были включены 14 беременных в первом, 20 – во втором и 26 – в третьем триместре, а также 29 фертильных небеременных. Однофакторный дисперсионный анализ выявил существенные различия в экспрессии CCR2 и CD206 в указанных группах, которые были наиболее выражены в классических и промежуточных моноцитах и сильнее проявлялись в отношении экспрессии CD206. В целом моноциты беременных характеризовались сниженной экспрессией CCR2 и повышенной экспрессией CD206, что свидетельствовало о смещении баланса в сторону противовоспалительного профиля. Эти изменения проявлялись уже в первом триместре (повышенный уровень средней интенсивности флюоресценции [MFI] CD206 в кМо и пМо; p < 0,05) и достигали наибольшей выраженности во втором триместре, проявляясь достоверно повышенной экспрессией CD206 (% клеток, MFI) и сниженной экспрессией CCR2 (% клеток, MFI) во всех субпопуляциях моноцитов. В третьем триместре доля CD206⁺ кМо по сравнению со вторым триместром снижалась (p < 0,05), а относительное содержание CCR2⁺ клеток в кМо и пМо повышалось. Характерно, что в первом и третьем триместрах выявленные изменения сочетались с усилением провоспалительного профиля моноцитов, которое в первом триместре было рестриктировано субпопуляцией неклассических моноцитов, а в третьем триместре опосредовалось промежуточными и неклассическими моноцитами. Полученные данные свидетельствуют о вовлеченности моноцитов в регуляцию про- и противовоспалительного баланса в динамике гестации с преобладающим формированием М2-профиля в классических моноцитах в первом и третьем триместрах и всех субпопуляциях моноцитов во 2-м триместре и усилением М1-провоспалительного профиля в промежуточных и неклассических моноцитах в первом и третьем триместрах.

1. Шевела Е.Я., Бухтуева Н.Г., Тихонова М.А., Сахно Л.В., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Экспрессия аргиназы 1 и тирозинкиназы Mer моноцитами крови в динамике физиологической беременности // Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 3. С. 507-512. doi: 10.15789/1563-0625-EOA-2728.

2. Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Максимова А.А., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Экспрессия Arg1 и MerTK макрофагами человека, активированными М2-поляризующими стимулами, и их роль в детерминировании низкой аллостимуляторной активности // Иммунология, 2022. Т. 43, № 5. С. 515-524.

3. Abu-Raya B., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal immunological adaptation during normal pregnancy. Front Immunol., 2020, Vol. 11, 575197. doi: 10.3389/fimmu.2020.575197.

4. Alahakoon T.I., Medbury H., Williams H., Fewings N., Wang X.M., Lee V.W. Distribution of monocyte subsets and polarization in preeclampsia and intrauterine fetal growth restriction. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2018, Vol. 44, no. 12, pp. 2135-2148.

5. Aldo P.B., Racicot K., Craviero V., Guller S., Romero R., Mor G. Trophoblast induces monocytes differentiation in to CD14+/CD16+ macrophages. Am. J. Reprod. Immunol., 2014, Vol. 72, no. 3, pp. 270-284.

6. Al Ofi E., Coffelt S. Monocyte subpopulations in pregnancy complicated by pre-eclampsia demonstrate a pro-inflammatory phenotype and altered angiogenesis, chemotaxis and migration. ADC Fetal. Neonatal., 2012, Vol. 97, Suppl. 1. doi: 10.1136/fetalneonatal-2012-301809.7.

7. Bjorkander S., Heidari-Hamedani G., Bremme K., Gunnarsson I., Holmlund U. Peripheral monocytes expression of the chemokines receptors CCR2, CCR5 and CXCR3 is altered at parturition in healthy women and in women with systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol., 2013, Vol. 77, no. 3, pp. 200-212.

8. Cai B., Kasikara C., Doran A.C., Ramakrishnan R., Birge R.B., Tabas I. MerTK signaling in macrophages promotes the synthesis of inflammation resolution mediators by suppressing CaMKII activity. Sci Signal., 2018, Vol. 11, aar 3721. doi: 10.1126/scisignal.aar3721.

9. Cao Y., Fan Y., Li F., Hao Y., Kong Y., Chen C., Hao X., Han D., Li G., Wang Z., Song C., Han J., Zeng H. Phenotypic and functional alterations of monocyte subsets with aging. Immun. Ageing, 2022, Vol. 19, 63. doi: 10.1186/s12979-022-00321-9.

10. Chen D., Wang W., Wu L., Liang L., Wang S., Cheng Y., Zhang T., Chai C., Luo Q., Sun C., Zhao W., Lv Z., Gao Y., Wu X., Sun N., Zhang Y., Zhang J., Chen Y., Tong J., Wang X., Bai Y., Sun C., Jin X., Niu J. Single-cell atlas of peripheral blood mononuclear cells from pregnant women. Clin Transl Med., 2022, Vol. 12, no. 5, e821. doi: 10.1002/ctm2.821.

11. Cormican S., Griffin M.D. Human monocytes subset distinctions and function: insights from gene expression analysis. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1070. doi: 10.3389/fimmu.2020.01070.

12. Cornwell W.D., Kim V., Fan X., Vega M.E., Ramsey F.V., Criner G.J., Rogers T.J. Activation and polarization of circulating monocytes in severe chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm. Med., 2018, Vol. 18, 101. doi: 10.1186/s12890-018-0664-y.

13. Costantini A., Viola N., Berretta A., Galeazzi R., Matacchione G., Sabbatinelli J., Storci G., De Matteis S., Butini L., Rippo M.R., Procopio A.D., Caraceni D., Antonicelli R., Olivieri F., Bonafè M. Age-related M1/M2 phenotype changes in circulating monocytes from healthy/unhealthy individuals. Aging, 2018, Vol. 10, no. 6, pp. 1268-1280.

14. Dutta S., Sengupta P. Defining pregnancy phases with cytokine shift. J. Pregnancy Reprod., 2017, Vol. 1, no. 4, pp. 1-3.

15. Evans H.G., Gullick N.J., Kelly S., Pitzalis C., Lord G.M., Kirkham B.W., Taams L.S. In vivo activated monocytes from the site of inflammation in humans specifically promote Th17 responses. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, pp. 6232-6237.

16. Faas M.M., de Vos P. Maternal monocytes in pregnancy and preeclampsia in humans and in rats. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 119, pp. 91-97.

17. Faas M.M., Spaans F., de Vos P. Monocytes and macrophages in pregnancy and pre-eclampsia. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 298. doi: 10.3389/fimmu.2014.00298.

18. Fadini G.P., Simoni F., Cappellari R., Vitturi N., Galasso S., de Kreutzenberg S.V., Previato L., Avogaro A. Proinflammatory monocyte-macrophage polarization imbalance in human hypercholesterolemia and atherosclerosis. Atherosclerosis, 2014, Vol. 237, no. 2, pp. 805-808.

19. Fadini G.P., de Kreutzenberg S.V., Boscaro E., Albiero M., Cappellari R., Kränkel N., Landmesser U., Toniolo A., Bolego C., Cignarella A., Seeger F., Dimmeler S., Zeiher A., Agostini C., Avogaro A. An unbalanced monocytes polarization in peripheral blood and bone marrow of patients with type 2 diabetes has an impact on microangiopathy. Diabetologia, 2013,Vol. 56, no. 8, pp. 1856-1866.

20. Fernández-Regueras M., Carbonell C., Salete-Granado D., García J-L., Gragera M., Pérez-Nieto M.-Á., Morán-Plata F.-J., Mayado A., Torres J.-L., Corchete L.-A., Usategui-Martín R., Bueno-Martínez E., Rojas-Pirela M., Sabio G., González-Sarmiento R., Orfao A., Laso F.-J., Almeida J., Marcos M. Predominantly pro-inflammatory phenotype with mixed M1/M2 polarization of peripheral blood classical monocytes and monocyte-derived macrophages among patients with excessive ethanol intake. Antioxidants, 2023, Vol. 12, 1708. doi: 10.3390/antiox12091708.

21. Fukui S., Iwamoto N., Takatani A., Igawa T., Shimizu T., Umeda M., Nishino A., Horai Y., Hirai Y., Koga T., Kawashiri S.-Y., Tamai M., Ichinose K., Nakamura H., Origuchi T., Masuyama R., Kosai K., Yanagihara K., Kawakami A. M1 and M2 monocytes in rheumatoid arthritis: a contribution of imbalance of M1/M2 mnocytes to osteoclastogenesis. Front. Immunol., 2018, Vol. 8, 1958. doi: 10.3389/fimmu.2017.01958.

22. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 9, pp. 5949-5956.

23. Gong F., Wang J., Lu N., Wang J., Wang J., Shi X., Cui M., Cui L. The imbalance of circulating monocyte subgroups with a higher proportion of the CD14+CD16+CD163+ phenotype in patients with preeclampsia. Immunol. Lett., 2023, Vol. 253, pp. 1-7.

24. Hou J., Zhang M., Ding Y., Wang X., Li T., Gao P., Jiang Y. Circulating CD14+CD163+CD206+ M2 monocytes are increased in patients with early stage of idiopathic membranous nephropathy. Mediators Inflamm., 2018, Vol. 2018, 5270657. doi: 110.1155/2018/5270657.

25. Italiani P., Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: phenotypical vs functional differentiation. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 514. doi: 10.3389/fimmu.2014.00514.

26. Jarmund A.H., Giskeodegard G.F., Ryssdal M., Steinkjer B., Stokkeland L.M.T., Madssen T.S., Stafne S.N., Stridsklev S., Moholdt T., Heimstad R., Vanky E., Iversen A.-C. Cytokine patterns in maternal serum from first trimester to term and beyond. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 752660. doi: 10.3389/fimmu.2021.752660.

27. Kapellos T.S., Bonaguro L., Gemünd I., Reusch N., Saglam A., Hinkley E.R., Schultze J.L. Human monocyte subsets and phenotypes in major chronic inflammatory diseases. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 2035. doi: 10.3389/fimmu.2019.02035.

28. Kiss M., Caro A.A., Raes G., Laoui D. Systemic reprogramming of monocytes in cancer. Front. Oncol., 2020, Vol. 10, 1399. doi: 10.3389/fonc.2020.01399.

29. Koldehoff M., Cierna B., Steckel N.K., Beelen D.W., Elmaagacli A.H. Maternal molecular features and gene profiling of monocytes during first trimester pregnancy. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 99, pp. 62-68.

30. Lampe R., Kover Á., Szucs S., Pal L., Arnyas E., Adany R., Poka R. Phagocytic index of neutrophils granulocytes and monocytes in healthy and preeclamptic pregnancy. J. Reprod. Immunol., 2015, Vol. 107, pp. 26-30.

31. Lehman N., Kowalska W., Zarobkiewicz M., Mazurek M., Mrozowska K., Bojarska-Junak A., Rola R. Provs anti-inflammatory features of monocyte subsets in glioma patients. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 3, 1879. doi: 10.3390/ijms24031879.

32. Liu X., Zhu L., Huang Z., Li Z., Duan R., Li H., Xie L., Chen X., Ding W., Chen B., Gao Y., Su J., Wang X., Su W. A dynamic peripheral immune landscape during human pregnancy. Fundamental Res., 2022, Vol. 15, 44. doi: 10.1016/j.fmre.2022.06.011.

33. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res., 2018, Vol. 253, pp. 92-102.

34. Matic S., Popovic S., Djurdjevic P., Todorovic D., Djordjevic N., Mijailovic Z., Sazdanovic P., Milovanovic D., Zecevic D.R., Petrovic M., Sazdanovic M., Zornic N., Vukicevic V., Petrovic I., Matic S., Vukicevic M.K., Baskic D. SARS-CoV-2 infection induces mixed M1/M2 phenotype in circulating monocytes and alterations in both dendritic cell and monocytes subsets. PLoS One, 2020, Vol. 15, no. 12, e0241097. doi: 10.1371/journal.pone.0241097.

35. Min D., Brooks B., Wong J., Aamidor S., Seehoo R., Sutanto S., Harrisberg B., Yue D.K., Twigg S.M., McLennan S.V. Monocyte CD163 is altered in association with diabetic complications: possible protective role. J. Leukoc. Biol., 2016, Vol. 100, no. 6, pp. 1375-1383.

36. Mohamed M.E., Gamal R.M., El-Mokhtar M.A., Hassan A.T., Abozaid H.S.M., Ghandour A.M., Ismail S.A.A., Yousef H.A., El-Hakeim E.H., Makarem Y.S., Awad A.A. Peripheral cells from patients with systemic sclerosis disease co-expressing M1 and M2 monocyte/macrophage surface markers: relation to the degree of skin involvement. Hum. Immunol., 2021, Vol. 82, no. 9, pp. 634-639.

37. Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. Brit. J. Pharmacol., 2009, Vol. 158, pp. 638-651.

38. Murray P.J. Immune regulation by monocytes. Semin. Immunol., 2018, Vol. 35, pp. 12-18.

39. Nielsen M.C., Hvidbjerg Gantzel R., Claria J., Trebicka J., Moller H.J., Gronbak H. Macrophage activation markers, CD163 and CD206, in acute-on-chronic liver failure. Cells, 2020, Vol. 9, 1175. doi: 10.3390/cells9051175.

40. Pflitsch C., Feldmann C.N., Richert L., Hagen S., Diemert A., Goletzke J., Hecher K., Jazbutyte V., Renné T., Arck P.C., Altfeld M., Ziegler S. In-depth characterization of monocytes subsets during the course of healthy pregnancy. J. Reprod. Immunol., 2020, Vol. 141, 103151. doi: 10.1016/j.jri.2020.103151.

41. Rees A., Jenkins B.J., Angelini R., Davies L.C., Cronin J.G., Jones N., Thornton C.A. Immunometabolic adaptation in monocytes underpins functional changes during pregnancy. Lancet, 2023. doi: 10.2139/ssrn.4570469.

42. Sacks G.P., Redman C.W., Sargent I.L. Monocytes are primed to produce the Th1 type cytokine IL-12 in normal human pregnancy: an intracellular flow cytometric analysis of peripheral blood mononuclear cells. Clin. Exp. Immunol., 2003, Vol. 131, no. 3, pp. 490-497.

43. Sharma S., Rodrigues P.R.S., Zaher S., Davies L.C., Ghazal P. Immune-metabolic adaptations in pregnancy: A potential stepping-stone to sepsis. EBioMedicine, 2022, Vol. 86, 104337. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104337.

44. Spaans F., Vos P.D., Bakker W.W., van Goor H., Faas M.M. Danger signals from ATP and adenosine in pregnancy and preeclampsia. Hypertension, 2014, Vol. 63, no. 6, pp. 1154-1160.

45. Sureshchandra S. Marshall N.E., Mendoza N., Jankeel A., Zulu M.Z., Messaoudi I. Functional and genomic adaptations of blood monocytes to pregravid obesity during pregnancy. iScience, 2021, Vol. 24, no. 6, 102690. doi: 10.1016/j.isci.2021.102690.

46. Trombetta A.C., Soldano S., Contini P., Tomatis V., Ruaro B., Paolino S., Brizzolara R., Montagna P., Sulli A., Pizzorni C., Smith V., Cutolo M. A circulating cell population showing both M1 and M2 monocyte/macrophage surface markers characterizes systemic sclerosis patients with lung involvement. Respir. Res., 2018, Vol. 19, 186. doi:10.1186/s12931-018-0891-z.

47. Vago J.P., Amaral F.A., van de Loo F.A.J. Resolving inflammation by TAM receptor activation. Pharmacol. Ther., 2021, Vol. 227, 107893. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107893

48. van Nieuwenhoven A.L.V., Bouman A., Moes H., Heineman M.J., de Leij L.F.М.Н., Santema J., Faas M.M. Endotoxin-induced cytokine production of monocytes of third-trimester pregnant women compared with women in the follicular phase of the menstrual cycle. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, Vol. 188, no. 4, pp. 1073-1077.

49. Weber M.S., Prod’homme T., Youssef S., Dunn S.E., Rundle C.D., Lee L., Patarroyo J.C., Stüve O., Sobel R.A., Steinman L., Zamvil S.S. Type II monocytes modulate Tcell-mediated central nervous system autoimmune disease. Nat. Med., 2007, Vol. 13, no. 8, pp. 935-943.

50. Zhang B., Cao M., He Y., Liu Y., Zhang G., Yang C., Du Y., Xu J., Hu J., Gao F. Increased circulating M2-like monocytes in patients with breast cancer. Tumour Biol., 2017, Vol. 39, no. 6, 1010428317711571. doi: 10.1177/1010428317711571.

51. Zhang J., Shynlova O., Sabra S., Bang A., Briollais L., Lye S.J. Immunophenotyping and activation status of maternal peripheral blood leukocytes during pregnancy and labour, both term and preterm. J. Cell. Mol. Med., 2017, Vol. 21, no. 10, pp. 2386-2402.

52. Zhang Y., Liu Z., Sun H. Fetal-maternal interactions during pregnancy: a ‘three-in-one’ perspective. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1198430. doi: 10.3389/fimmu.2023.1198430.

53. Ziegler S.M., Feldmann C.N., Hagen S.H., Richert L., Barkhausen T., Goletzke J., Jazbutyte V., Martrus G., Salzberger W., Renné T., Hecher K., Diemert A., Arck P.C., Altfeld M. Innate immune responses to toll-like receptor stimulation are altered during the course of pregnancy. J. Reprod. Immunol., 2018, Vol. 128, pp. 30-37.

54. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P., Crowe S., Dalod M., Grau V., Hart D.N., Leenen P.J.M., Liu Y.-J., MacPherson G., Randolph G.J., Scherberich J., Schmitz J., Shortman K., Sozzani S., Strobl H., Zembala M., Austyn J.M., Lutz M.B. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010, Vol. 116, pp. e74-e80.