Сопряженность клеточной дифференцировки опухоли с цитокинпродуцирующим резервом при люминальных и нелюминальных подтипах рака молочной железы

Существует прямая взаимосвязь между выраженностью функционального, морфологического и биохимического атипизма клеток опухоли и степенью ее злокачественности. Выделяют пять молекулярно-генетических подтипов рака молочной железы. При этом известно, что наиболее агрессивным течением характеризуются нелюминальные подтипы, в особенности – тройной негативный рак молочной железы. Целью работы явилось определение сопряженности между относительным содержанием клеток различной степени дифференцировки с продукцией цитокинов биоптатами рака молочной железы при люминальных и нелюминальных подтипах рака молочной железы. Материалом исследования служили биоптаты 49 женщин с инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа, средний возраст которых составил 59 лет. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от принадлежности к тому или иному молекулярно-генетическому подтипу опухоли. В I группу включены пациенты с люминальным подтипом А, во вторую – с люминальным В и в III – с нелюминальными подтипами рака молочной железы. Изучали спонтанную и стимулированную поликлональными активаторами продукцию цитокинов. Значение цитокинпродуцирующего резерва биоптатов выражали с помощью индекса влияния поликлональных активаторов ввиду его точности, позволяющей избежать ошибки за счет одинаковых размеров биоптата каждого пациента и условий их инкубирования. Относительное содержание опухолевых клеток различной степени дифференцировки в образцах оценивали с помощью светооптической микроскопии с учетом Ноттингемской градирующей системы. При оценке спонтанной и стимулированной продукции цитокинов, а также степени дифференцировки клеток образцов опухоли выявлены прямые и обратные корреляционные связи между исследуемыми группами. Наиболее важным показателем оказался индекс влияния поликлонального активатора на продукцию биоптатами IL-10 и VEGF-А. Благодаря этому мы можем представить персонифицированные сведения по каждому пациенту по этим двум цитокинам еще до начала лечения. Анализ ROC-кривых показал хорошее качество и оптимальные значения точек отсечения концентраций цитокинов и относительного содержания низкодифференцированных клеток, которые могли бы наилучшим образом предсказать наличие неблагоприятных нелюминальных подтипов рака молочной железы. Основываясь на полученных нами данных, можно сделать вывод о том, что цитокинпродуцирующий резерв сопряжен с клеточной дифференцировкой и зависит от молекулярно-генетического подтипа опухоли.

1. Аутеншлюс А.И., Архипов С.А., Михайлова Е.С., Архипова В.В., Вараксин Н.А. Сопряженность цитокинового профиля супернатанта инвазивной карциномы молочной железы с ее молекулярными и гистопатологическими характеристиками// Сибирский онкологический журнал. – 2023. - Т. 22, №6. - С. 92–102. [Autenshlyus A.I., Arkhipov S.A., Mikhaylova E.S., Arkhipova V.V., Varaksin N.A. Relationship between the cytokine profile of supernatants of invasive breast carcinoma and its molecular and histopathological characteristics. Sibirskij onkologičeskij žurnal, 2023, Vol. 22, no. 6, pp. 92-102.]

2. Архипов С.А., Михайлова Е.С., Кунц Т.А. , Карпухина К.В., Могильная Е.Д., Соловьев К.А., Вараксин Н.А., Аутеншлюс А.И. Цитокинпродуцирующий резерв иммунокомпетентных клеток крови и инвазивного протокового рака молочной железы, его взаимосвязь с патогистологическими и иммуногистохимическими параметрами злокачественного новообразования // Медицинская иммунология. – 2016. - Т. 1, № 5.- С. 459-468. [Arkhipov S.A., Mikhailova E.S., Kunts T.A., Karpukhina K.V., Mogilnaya E.D., Solovyev K.A., Varaksin N.A., Autenshlyus A.I. Cytokine-producing reserve of immunocompetent cells from blood and invasive ductal breast cancer tissues: its correlation with histopathological and immunohistochemical parameters of malignant neoplasia. Med Immunology, 2016, Vol 1, no 5, pp 459-468.]

3. Пауков В. С. Клиническая патология. – М.:Литтерра, 2018. – 768 с. [Paukov V.S. Clinical pathology. Moscow: Littera, 2018,768 p.]

4. Поспехова Н.И., Головина Д.А., Филиппова М.Г., Семьянихина А.В., Дранко С.Л., Данишевич А.М., Строганова А.М. Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы у носителей мутаций в гене BRCA1 // Успехи молекулярной онкологии. – 2020. - Т 7, №4. - С. 29-36. [Pospekhova N.I., Golovina D.A, Filippova M.G., Semyanikhina A.V, Dranko S.L., Danishevich A.M, Stroganova A.M. Molecular biological subtypes of breast cancer in brca1 mutation carriers. Uspehi Molekulârnoj Onkologii, 2020, Vol 7, no. 4, pp 29-36]

5. Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. – Н.: ЗАО ИПП «Офсет», 2014. – 49 с [Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Grishaev M.P., Autenshlyus A.I. Role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplogms. Novosibirsk: ZAO IPP “Ofset”, 2014, 49p.]

6. Al Kawas H., Saaid I, Jank P., Westhoff C.C., Denkert C., Pross T., Weiler K.B.S., Karsten M.M. How VEGF-A and its splice variants affect breast cancer development - clinical implications. Cell Oncol (Dordr), 2022, Vol. 45, no. 2, pp. 227-239.

7. Abelev G.I. Differentiation mechanisms and malignancy. Biochemistry (Mosc), 2000, Vol. 65, no. 1, pp.107-116

8. Autenshlyus A., Arkhipov S., Mikhailova E., Marinkin I., Arkhipova V., Mogilnaya E., Varaksin N., Rukavishnikov M. Cytokine production in mammary adenocarcinoma and its microenvironmental cells in patients with or without metastases in regional lymph nodes. Int J Immunopathol Pharmacol, 2017, Vol. 30, no. 3, pp. 308-314.

9. Faria S.S., Costantini S., de Lima V.C.C., de Andrade V.P., Rialland M., Cedric R., Budillon A., Magalhães K.G. NLRP3 inflammasome-mediated cytokine production and pyroptosis cell death in breast cancer. J Biomed Sci, 2021, Vol. 28, no. 1, pp. 26.

10. Felcher C.M., Bogni E.S., Kordon E.C. IL-6 Cytokine Family: A Putative Target for Breast Cancer Prevention and Treatment. Int J Mol Sci, 2022, Vol. 23, no. 3, pp. 1809.

11. Habanjar O., Bingula R., Decombat C., Diab-Assaf M., Caldefie-Chezet F., Delort L. Crosstalk of Inflammatory Cytokines within the Breast Tumor Microenvironment. Int J Mol Sc,. 2023, Vol. 24, no. 4, pp. 4002.

12. Hamidullah, Changkija B., Konwar R. Role of interleukin-10 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2012, Vol. 133, no. 1, pp. 11-21.

13. Holm-Rasmussen E.V., Jensen M.B., Balslev E., Kroman N., Tvedskov T.F. Reduced risk of axillary lymphatic spread in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2015, Vol. 149, no. 1, pp. 229-36.

14. Liu L., Wu Y., Zhang C., Zhou C., Li Y., Zeng Y., Zhang C., Li R., Luo D., Wang L., Zhang L., Tu S., Deng H., Luo S., Chen Y.G., Xiong X., Yan X. Cancer-associated adipocyte-derived G-CSF promotes breast cancer malignancy via Stat3 signaling. J Mol Cell Biol, 2020, Vol. 12, no. 9, pp. 723-737.

15. Mesa-Eguiagaray I., Wild S.H., Rosenberg P.S., Bird S.M., Brewster D.H., Hall P.S., Cameron D.A., Morrison D., Figueroa J.D. Distinct temporal trends in breast cancer incidence from 1997 to 2016 by molecular subtypes: a population-based study of Scottish cancer registry data. Br J Cancer, 2020, Vol. 123, no 5, pp. 852-859

16. Mouchemore K.A., Anderson R.L., Hamilton J.A. Neutrophils, G-CSF and their contribution to breast cancer metastasis. FEBS J,. 2018, Vol. 285, no. 4, pp. 665-679.

17. Nielsen T.O., Jensen M.B., Burugu S., Gao D., Jørgensen C.L., Balslev E., Ejlertsen B. High-Risk Premenopausal Luminal A Breast Cancer Patients Derive no Benefit from Adjuvant Cyclophosphamide-based Chemotherapy: Results from the DBCG77B Clinical Trial. Clin Cancer Res, 2017,Vol. 23, no. 4, pp. 946-953

18. Rakha E.A., Reis-Filho J.S., Baehner F., Dabbs D.J., Decker T., Eusebi V., Fox S.B., Ichihara S., Jacquemier J., Lakhani S.R., Palacios J., Richardson A.L., Schnitt S.J., Schmitt F.C., Tan P.H., Tse G.M., Badve S., Ellis I.O. Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade. Breast Cancer Res., 2010, Vol. 12, no. 4, pp. 207.

19. Smolanka I.I., Bagmut I.Y., Movchan O.V., Sheremet M.I., Bilyi O.M., Lyashenko A.O., Dosenko I.V., Loboda A.D., Ivankova O.M., Kolisnyk I.L. Features of VEGF and IL-6 expression in patients with inflammatory breast cancer considering molecular-biological characteristics. J Med Life, 2023, Vol. 16, no. 1, pp. 153-159.

20. Sørlie T., Perou C.M., Tibshirani R., Aas T., Geisler S., Johnsen H., Hastie T., Eisen M.B., van de Rijn M., Jeffrey S.S., Thorsen T., Quist H., Matese J.C., Brown P.O., Botstein D., Lønning P.E., Børresen-Dale A.L. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A., 2001, Vol. 98, no. 19, pp. 10869-74.

21. Tan C., Hu W., He Y., Zhang Y., Zhang G., Xu Y., Tang J. Cytokine-mediated therapeutic resistance in breast cancer. Cytokine, 2018, Vol. 108, pp. 151-159.

22. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA, 2013, Vol. 310, no. 20, pp. 2191-4.

23. Yan R., Ren F., Li J., Rao X., Lv Z., Zheng C., Zhang F. Nuclei-Guided Network for Breast Cancer Grading in HE-Stained Pathological Images. Sensors (Basel, 2022, Vol. 22, no. 11, pp. 4061.