Особенности экспрессии рецепторов CD16 и NKG2D NK-клетками, NKT-клетками и Т-лимфоцитами периферической крови, ассоциированные с бесплодием у женщин

Рост частоты встречаемости бесплодия определяет актуальность исследования вклада различных клеточных факторов, в том числе клеток иммунной системы, в патогенез этой патологии. В литературе описаны изменения активации NK-клеток в децидуальной оболочке и периферической крови при бесплодии, а также представительства NKT-клеток и Т-лимфоцитов в матке при невынашивании беременности (НБ). Для NK-клеток и NKT-клеток характерна экспрессия активационного рецептора NKG2D и рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G – CD16. Отдельные популяции Т-лимфоцитов экспрессируют NKG2D. Целью работы явился анализ экспрессии рецепторов CD16 и NKG2D NK-клетками, NKT-клетками и рецептора NKG2D Т-лимфоцитами периферической крови у женщин с бесплодием. Обследовано 60 женщин с бесплодием. Группу контроля составили здоровые небеременные фертильные женщины (n = 17). Из периферической крови обследованных женщин получали мононуклеарные клетки, которые обрабатывали моноклональными антителами к CD45, CD14, CD3, CD56, CD16, NKG2D. Установлено, что у пациенток с первичным бесплодием интенсивность экспрессии рецептора NKG2D популяцией NKT-клеток периферической крови была ниже, чем у здоровых небеременных фертильных женщин. Установленное различие может быть обусловлено отсутствием в анамнезе имплантаций эмбриона у пациенток с первичным бесплодием и, соответственно, отсутствием влияния цитокинового и клеточного микроокружения, характерного для первого триместра беременности. У пациенток с вторичным бесплодием и НБ снижено относительное количество CD16⁺NK-клеток и CD16⁺NKG2D^-NK-клеток периферической крови по сравнению с этим параметром у женщин с вторичным бесплодием без НБ в анамнезе. Относительное количество CD16⁺NK-клеток и CD16⁺NKG2D^-NK-клеток периферической крови также было снижено у пациенток с вторичным бесплодием и НБ по сравнению с группой пациенток с первичным бесплодием и группой здоровых небеременных фертильных женщин. Установлено, что интенсивность экспрессии CD16 NK-клетками была снижена в подгруппе женщин с вторичным бесплодием и НБ в анамнезе по сравнению с группой контроля и подгруппой женщин с вторичным бесплодием без НБ в анамнезе. Различий к экспрессии NKG2D T-лимфоцитами при бесплодии не установлено. Сниженная экспрессия CD16 NK-клетками женщин с вторичным бесплодием и НБ может являться отражением нарушения функциональной дифференцировки NK-клеток при этой патологии.

1. Баринова Э.К., Арютин Д.Г. Предикторы бесплодия // Акушерство и гинекология, 2023. Т. 4. С. 178-183.

2. Загайнова В.А., Коган И.Ю., Сельков С.А., Беспалова О.Н., Крихели И.О., Михайлова В.А., Давыдова А.А., Милютина Ю.П., Соколов Д.И. NK-клетки периферической крови у пациенток с неэффективными протоколами вспомогательных репродуктивных технологий: количество, субпопуляционный состав и маркеры активации // Акушерство и гинекология, 2022. Т. 9. С. 102-113.

3. Османов Э.М., Прокопов А.Ю. Медико-биологическое и социальное значение женского бесплодия // Медицина и физическая культура: наука и практика, 2020. Т.2, № 1 (5). С. 29-38.

4. Стрижова Т.В. Ключевые моменты при обследовании пациентов с бесплодием // Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии, 2022. Т. 1, № 2. С. 32-38.

5. Braun A.S., Vomstein K., Reiser E., Tollinger S., Kyvelidou C., Feil K., Toth B. NK and T cell subtypes in the endometrium of patients with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: implications for pregnancy success. J. Clin. Med., 2023, Vol. 12, no. 17, 5585. doi: 10.3390/jcm12175585.

6. Chin D.S., Lim C.S.Y., Nordin F., Arifin N., Jun T.G. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity through Natural Killer (NK) cells: Unlocking NK cells for future immunotherapy. Curr. Pharm. Biotechnol., 2022, Vol. 23, no. 4, pp. 552-578.

7. Euchner J., Sprissler J., Cathomen T., Furst D., Schrezenmeier H., Debatin K.M., Schwarz K., Felgentreff K. Natural killer cells generated from human induced pluripotent stem cells mature to CD56(bright)CD16(+) NKp80(+/-)In-Vitro and Express KIR2DL2/DL3 and KIR3DL1. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 640672. doi: 10.3389/fimmu.2021.640672.

8. Gamliel M., Goldman-Wohl D., Isaacson B., Gur C., Stein N., Yamin R., Berger M., Grunewald M., Keshet E., Rais Y., Bornstein C., David E., Jelinski A., Eisenberg I., Greenfield C., Ben-David A., Imbar T., Gilad R., Haimov-Kochman R., Mankuta D., Elami-Suzin M., Amit I., Hanna J.H., Yagel S., Mandelboim O. Trained memory of human uterine NK cells enhances their function in subsequent pregnancies. Immunity, 2018, Vol. 48, no. 5, pp. 951-962.e5.

9. Godfrey D.I., MacDonald H.R., Kronenberg M., Smyth M.J., van Kaer L. NKT cells: what’s in a name? Nat. Rev. Immunol., 2004, Vol. 4, no. 3, pp. 231-237.

10. Habets D.H.J., Schlutter A., van Kuijk S.M.J., Spaanderman M.E.A., Al-Nasiry S., Wieten L. Natural killer cell profiles in recurrent pregnancy loss: Increased expression and positive associations with TACTILE and LILRB1. Am. J. Reprod. Immunol., 2022, Vol. 88, no. 5, e13612.

11. Hosseini S., Shokri F., Pour S.A., Khoshnoodi J., Jeddi-Tehrani M., Zarnani A.H. Diminished frequency of menstrual and peripheral blood NKT-like cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion and infertile women. Reprod. Sci., 2019, Vol. 26, no. 1, pp. 97-108.

12. Hromadnikova I., Li S., Kotlabova K., Dickinson A.M. Influence of in vitro IL-2 or IL-15 alone or in combination with Hsp 70 derived 14-mer peptide (TKD) on the expression of NK cell activatory and inhibitory receptors on peripheral blood T Cells, B Cells and NKT Cells. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 3, e0151535. doi: 10.1371/journal.pone.0151535.

13. Huang C., Xiang Z., Zhang Y., Li Y., Xu J., Zhang H., Zeng Y., Tu W. NKG2D as a cell surface marker on gammadelta-T cells for predicting pregnancy outcomes in patients with unexplained repeated implantation failure. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 631077. doi: 10.3389/fimmu.2021.631077.

14. Jafarpour R., Pashangzadeh S., Mehdizadeh S., Bayatipoor H., Shojaei Z., Motallebnezhad M. Functional significance of lymphocytes in pregnancy and lymphocyte immunotherapy in infertility: A comprehensive review and update. Int. Immunopharmacol., 2020, Vol. 87, 106776. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106776.

15. Keskin D.B., Allan D.S., Rybalov B., Andzelm M.M., Stern J.N., Kopcow H.D., Koopman L.A., Strominger J.L. TGFbeta promotes conversion of CD16+ peripheral blood NK cells into CD16- NK cells with similarities to decidual NK cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 9, pp. 3378-3383.

16. Laskarin G., Strbo N., Crncic T.B., Juretic K., Bataille N.L., Chaouat G., Rukavina D. Physiological role of IL-15 and IL-18 at the maternal-fetal interface. Chem. Immunol. Allergy, 2005, Vol. 89, pp. 10-25.

17. Lee S.K., Kim C.J., Kim D.J., Kang J.H. Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw., 2015, Vol. 15, no. 1, pp. 16-26.

18. Liu J., Song G., Lin X., Pang X., Meng T. Upregulated unique long 16 binding protein 1 detected in preeclamptic placenta affects human extravillous trophoblast cell line (HTR-8/SVneo) invasion by modulating the function of uterine natural killer cells. Exp. Ther. Med., 2017, Vol. 13, no. 4, pp. 1447-1455.

19. Liu M., Meng Y., Zhang L., Han Z., Feng X. High-efficient generation of natural killer cells from peripheral blood with preferable cell vitality and enhanced cytotoxicity by combination of IL-2, IL-15 and IL-18. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2021, Vol. 534, pp. 149-156.

20. Marlin R., Duriez M., Berkane N., de Truchis C., Madec Y., Rey-Cuille M.A., Cummings J.S., Cannou C., Quillay H., Barre-Sinoussi F., Nugeyre M.T., Menu E. Dynamic shift from CD85j/ILT-2 to NKG2D NK receptor expression pattern on human decidual NK during the first trimester of pregnancy. PLoS One, 2012, Vol. 7, no. 1, e30017. doi: 10.1371/journal.pone.0030017.

21. Meggyes M., Miko E., Szigeti B., Farkas N., Szereday L. The importance of the PD-1/PD-L1 pathway at the maternal-fetal interface. BMC Pregnancy Childbirth, 2019, Vol. 19, no. 1, 74. doi: 10.1186/s12884-019-2218-6.

22. Meggyes M., Nagy D.U., Saad Al Deen I., Parkanyi B., Szereday L. CD8+ and CD8- NKT Cells Exhibit Phenotypic Changes During Pregnancy. Immunol. Invest., 2023, Vol. 52, no. 1, pp. 35-51.

23. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum. Reprod., 2015, Vol. 30, no. 7, pp. 1519-1525.

24. Molfetta R., Quatrini L., Santoni A., Paolini R. Regulation of NKG2D-Dependent NK cell functions: the yin and the yang of receptor endocytosis. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 8, 1677. doi: 10.3390/ijms18081677.

25. Pathare A.D.S., Loid M., Saare M., Gidlof S.B., Zamani Esteki M., Acharya G., Peters M., Salumets A. Endometrial receptivity in women of advanced age: an underrated factor in infertility. Hum. Reprod. Update, 2023, Vol. 29, no. 6, pp. 773-793.

26. Quatrini L., Della Chiesa M., Sivori S., Mingari M.C., Pende D., Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur. J. Immunol., 2021, Vol. 51, no. 7, pp. 1566-1579.

27. Rao V.A., Kurian N.K., Rao K.A. Cytokines, NK cells and regulatory T cell functions in normal pregnancy and reproductive failures. Am. J. Reprod. Immunol., 2023, Vol. 89, no. 2, e13667. doi: 10.1111/aji.13667.

28. Sacks G., Yang Y., Gowen E., Smith S., Fay L., Chapman M. Detailed analysis of peripheral blood natural killer cells in women with repeated IVF failure. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 67, no. 5, pp. 434-442.

29. Santillan I., Lozano I., Illan J., Verdu V., Coca S., Bajo-Arenas J.M., Martinez F. Where and when should natural killer cells be tested in women with repeated implantation failure? J. Reprod. Immunol., 2015, Vol. 108, pp. 142-148.

30. Seshadri S., Sunkara S.K. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2014, Vol. 20, no. 3, pp. 429-438.

31. Sharma S., Godbole G., Modi D. Decidual control of trophoblast invasion. Am. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 75, no. 3, pp. 341-350.

32. Shojaei Z., Jafarpour R., Mehdizadeh S., Bayatipoor H., Pashangzadeh S., Motallebnezhad M. Functional prominence of natural killer cells and natural killer T cells in pregnancy and infertility: A comprehensive review and update. Pathol. Res. Pract., 2022, Vol. 238, 154062. doi: 10.1016/j.prp.2022.154062.

33. Somigliana E., Li Piani L., Paffoni A., Salmeri N., Orsi M., Benaglia L., Vercellini P., Vigano P. Endometriosis and IVF treatment outcomes: unpacking the process. Reprod. Biol. Endocrinol., 2023, Vol. 21, no. 1, pp. 107-118.

34. Sunkara S.K., Kamath M.S., Pandian Z., Gibreel A., Bhattacharya S. In vitro fertilisation for unexplained subfertility. Cochrane Database Syst. Rev., 2023, Vol. 9, no. 9, CD003357. doi: 10.1002/14651858.CD003357.pub5.

35. Tsuda H., Sakai M., Michimata T., Tanebe K., Hayakawa S., Saito S. Characterization of NKT cells in human peripheral blood and decidual lymphocytes. Am. J. Reprod. Immunol., 2001, Vol. 45, no. 5, pp. 295-302.

36. Vacca P., Cantoni C., Prato C., Fulcheri E., Moretta A., Moretta L.,Mingari M.C. Regulatory role of NKp44, NKp46, DNAM-1 and NKG2D receptors in the interaction between NK cells and trophoblast cells. Evidence for divergent functional profiles of decidual versus peripheral NK cells. Int. Immunol., 2008, Vol. 20, no. 11, pp. 1395-1405.

37. van den Heuvel M.J., Peralta C.G., Hatta K., Han V.K., Clark D.A. Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cells in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol., 2007, Vol. 58, no. 5, pp. 447-459.

38. Vomstein K., Egerup P., Kolte A.M., Behrendt-Moller I., Boje A.D., Bertelsen M.L., Eiken C.S., Reiersen M.R., Toth B., la Cour Freiesleben N., Nielsen H.S. Biopsy-free profiling of the uterine immune system in patients with recurrent pregnancy loss and unexplained infertility. Reprod. Biomed. Online, 2023, Vol. 47, no. 2, 103207. doi: 10.1016/j.rbmo.2023.03.018.

39. Wallace A.E., Goulwara S.S., Whitley G.S., Cartwright J.E. Oxygen modulates human decidual natural killer cell surface receptor expression and interactions with trophoblasts. Biol. Reprod., 2014, Vol. 91, no. 6, pp. 134-140.

40. Wang C., Zhao X., Zhang H., Bing Z., Wu Y., Li R., Yang Y., Yang K. Comprehensive analysis of immunerelated genes associated with the microenvironment of patients with unexplained infertility. Ann. Transl. Med., 2023, Vol. 11, no. 2, pp. 84-105.

41. Whettlock E.M., Woon E.V., Cuff A.O., Browne B., Johnson M.R., Male V. Dynamic changes in uterine NK cell subset frequency and function over the menstrual cycle and pregnancy. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 880438. doi: 10.3389/fimmu.2022.880438.

42. Wu X., Sharma A., Oldenburg J., Weiher H., Essler M., Skowasch D., Schmidt-Wolf I.G.H. NKG2D engagement alone is sufficient to activate cytokine-induced killer cells while 2B4 only provides limited coactivation. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 731767. doi: 10.3389/fimmu.2021.731767.

43. Xiao H., Lin R., Chen C., Lian R., Wu Y., Diao L., Yin T., Huang C. gammadelta-T cell with high toxic potential was associated with recurrent miscarriage. Am. J. Reprod. Immunol., 2023, Vol. 90, no. 1, e13717. doi: 10.1111/aji.13717.

44. Yamamoto T., Takahashi Y., Kase N., Mori H. Proportion of CD56+3+ T cells in decidual and peripheral lymphocytes of normal pregnancy and spontaneous abortion with and without history of recurrent abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 1999, Vol. 42, no. 6, pp. 355-360.

45. Yang H.L., Zhou W.J., Lu H., Lei S.T., Ha S.Y., Lai Z.Z., Zheng Z.M., Ruan L.Y., He Y.Y., Li D.J., Li M.Q., Shao J. Decidual stromal cells promote the differentiation of CD56(bright) CD16(-) NK cells by secreting IL-24 in early pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol., 2019, Vol. 81, no. 6, e13110. doi: 10.1111/aji.13110.

46. Zhao J., Huang B., Li N., Wang X., Xu B., Li Y. Relationship between advanced maternal age and decline of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Aging (Albany NY), 2023, Vol. 15, no. 7, pp. 2460-2472.