Новые стратегии иммунотерапии солидных опухолей на основе NK-клеток

Одна из основных сложностей терапии солидных опухолей связана с разнообразием и быстрой адаптацией механизмов иммуносупрессии, проявляемых клетками иммунитета, перепрограммированных опухолью. Ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ), нейтрофилы, инфильтрирующие опухоль лимфоциты, теряют способность защищать здоровые ткани и перестают уничтожать злокачественные клетки, активируя арсенал средств для блокады иммунонадзора и терапевтических воздействий. Привлеченные хемокинами и перепрограммированные опухолью клетки иммунитета снабжают злокачественные клетки недостающими питательными веществами (например, производя аргиназу), поддерживают выживание новых «рекрутов» при низком рН (ацидозе) вокруг малигнезированных тканей, производят повышенное количество ангиогенных факторов, способствуя усилению кровоснабжения опухоли. Продуктивное воспаление – как один из главных типов иммунного ответа, уничтожающий опухолевые патогены при прогрессировании опухолевого процесса, переходит в хроническое воспаление, что вызывает иммуносупрессию. Восстановление воспалительных иммунных реакций после резекции опухоли, химиотерапии, радиотерапии необходимо для достижения ремиссии без рецидива или как минимум увеличения времени до следующего эпизода возникновения признаков прогрессирования болезни.
NK-клеточный трансплантат имеет ряд преимуществ перед Т-лимфоцитами, для восстановления продуктивного воспаления, однако и он требует дополнительных терапевтических воздействий, так как разнообразные механизмы иммуноускользания блокируют противоопухолевый иммунитет. Для выраженного терапевтического эффекта важно соотношение между активностью и количеством NK-клеток, поддерживающих их терапевтических средств, и агрессивностью и распространением самой опухоли. Одно из разрабатываемых направлений, поддерживающих NK-клетки – это создание «усилителей» (NKCE) – инженерных белков, и делающих клеточную терапию более селективной и адресной. NKCE может активировать целевую миграцию NK-клеток одновременно блокируя ингибирующие лиганды. Блокада ингибирующих сигналов для борьбы с метастатическими опухолями изучается в настоящее время для рецепторов KIR, NKG2A, TIGIT, TIM-3, EGFR, PD1 и PDL1, лигандов NKG2D, что описано в ряде исследований. Повышение специфичности терапии также достигается за счет использования антител нового поколения – наноантител, направленной блокировки экзосом злокачественного происхождения (TDE), а также доменов некоторых белков, усиливающих целевую миграцию NK-клеток, и терапевтических наночастиц.

1. André P., Denis C., Soulas C., Bourbon-Caillet C., Lopez J., Arnoux T., Bléry M., Bonnafous C., Gauthier L., Morel A., Rossi B., Remark R., Breso V., Bonnet E., Habif G., Guia S., Lalanne A.I., Hoffmann C., Lantz O., Fayette J., Boyer-Chammard A., Zerbib R., Dodion P., Ghadially H., Jure-Kunkel M., Morel Y., Herbst R., Narni-Mancinelli E., Cohen R.B., Vivier E. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells. Cell, 2018, Vol. 175, no. 7, pp. 1731-1743.e13.

2. Bachanova V., Cooley S., Defor T.E., Verneris M.R., Zhang B., McKenna D.H., Curtsinger J., Panoskaltsis-Mortari A., Lewis D., Hippen K., McGlave P., Weisdorf D.J., Blazar B.R., Miller J.S. Clearance of acute myeloid leukemia by haploidentical natural killer cells is improved using IL-2 diphtheria toxin fusion protein. Blood, 2014, Vol. 123, no. 25, pp. 3855-3863.

3. Batista I.A., Quintas S.T., Melo S.A. The interplay of exosomes and NK Cells in Cancer Biology. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, 473. doi: 10.3390/cancers13030473.

4. Becker P.S., Suck G., Nowakowska P., Ullrich E., Seifried E., Bader P., Tonn T., Seidl C. Selection and expansion of natural killer cells for NK cell-based immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother., 2016, Vol. 65, no. 4, pp. 477-484.

5. Bogdan C., Vodovotz Y., Letterio J. TGFß and IL-10: inhibitory cytokines regulating immunity and the response to infection. In: Higgs G.A., Henderson B. (eds). Novel Cytokine Inhibitors. Progress in Inflammation Research. Birkhäuser, Basel, 2000, pp. 217–242.

6. Bremnes R.M., Al-Shibli K., Donnem T., Sirera R., Al-Saad S., Andersen S., Stenvold H., Camps C., Busund L.T. The role of tumor-infiltrating immune cells and chronic inflammation at the tumor site on cancer development, progression, and prognosis: emphasis on non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol., 2011, Vol. 6, no. 4, pp. 824-833.

7. de Mingo Pulido Á., Hänggi K., Celias D.P., Gardner A., Li J., Batista-Bittencourt B., Mohamed E., Trillo-Tinoco J., Osunmakinde O., Peña R., Onimus A., Kaisho T., Kaufmann J., McEachern K., Soliman H., Luca V.C., Rodriguez P.C., Yu X., Ruffell B. The inhibitory receptor TIM-3 limits activation of the cGAS-STING pathway in intratumoral dendritic cells by suppressing extracellular DNA uptake. Immunity, 2021, Vol. 54, no. 6, pp.1154-1167.e7.

8. Hangasky J.A., Chen W., Dubois S.P., Daenthanasanmak A., Müller J.R., Reid R., Waldmann T.A., Santi D.V. A very long-acting IL-15: implications for the immunotherapy of cancer. J. Immunother. Cancer, 2022, Vol. 10, no. 1, e004104. doi: 10.1136/jitc-2021-004104.

9. Harwardt J., Carrara S.C., Bogen J.P., Schoenfeld K., Grzeschik J., Hock B., Kolmar H. Generation of a symmetrical trispecific NK cell engager based on a two-in-one antibody. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1170042. doi: 10.3389/fimmu.2023.1170042.

10. Hawke L.G., Mitchell B.Z., Ormiston M.L. TGF-β and IL-15 Synergize through MAPK pathways to drive the conversion of human NK cells to an innate lymphoid Cell 1-like phenotype. J. Immunol., 2020, Vol. 204, no. 12, pp. 3171-3181.

11. Hertwig L., Hamann I., Romero-Suarez S., Millward J.M., Pietrek R., Chanvillard C., Stuis H., Pollok K., Ransohoff R.M., Cardona A.E., Infante-Duarte C. CX3CR1-dependent recruitment of mature NK cells into the central nervous system contributes to control autoimmune neuroinflammation. Eur. J. Immunol., 2016, Vol. 46, pp. 1984-1996.

12. Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.L., Rodrigues G., Hashimoto A., Tesic Mark M., Molina H., Kohsaka S., di Giannatale A., Ceder S., Singh S., Williams C., Soplop N., Uryu K., Pharmer L., King T., Bojmar L., Davies A.E., Ararso Y., Zhang T., Zhang H., Hernandez J., Weiss J.M., Dumont-Cole V.D., Kramer K., Wexler L.H., Narendran A., Schwartz G.K., Healey J.H., Sandstrom P., Labori K.J., Kure E.H., Grandgenett P.M., Hollingsworth M.A., de Sousa M., Kaur S., Jain M., Mallya K., Batra S.K., Jarnagin W.R., Brady M.S., Fodstad O., Muller V., Pantel K., Minn A.J., Bissell M.J., Garcia B.A., Kang Y., Rajasekhar V.K., Ghajar C.M., Matei I., Peinado H., Bromberg J., Lyden D. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature, 2015, Vol. 527, no. 7578, pp. 329-335.

13. Hosseini R., Sarvnaz H., Arabpour M., Ramshe S.M., Asef-Kabiri L., Yousefi H., Akbari M.E., Eskandari N. Cancer exosomes and natural killer cells dysfunction: biological roles, clinical significance and implications for immunotherapy. Mol. Cancer, 2022, Vol. 21, no. 1, 15. doi: 10.1186/s12943-021-01492-7.

14. Indik Z.K., Park J.G., Hunter S., Schreiber A.D. Structure/function relationships of Fc gamma receptors in phagocytosis. Semin. Immunol., 1995, Vol. 7, no. 1, pp. 45-54.

15. Jang E.S., Shin J.H., Ren G., Park M.J., Cheng K., Chen X., Wu J.C., Sunwoo J.B., Cheng Z. The manipulation of natural killer cells to target tumor sites using magnetic nanoparticles. Biomaterials, 2012, Vol. 33, no. 22, pp. 5584-5592.

16. Jong A.Y., Wu C.H., Li J., Sun J., Fabbri M., Wayne A.S., Seeger R.C. Large-scale isolation and cytotoxicity of extracellular vesicles derived from activated human natural killer cells. J. Extracell. Vesicles, 2017 Vol. 6, 1294368. doi: 10.1080/20013078.2017.1294368.

17. Koehl U., Brehm C., Huenecke S., Zimmermann S.Y., Kloess S., Bremm M., Ullrich E., Soerensen J., Quaiser A., Erben S., Wunram C., Gardlowski T., Auth E., Tonn T., Seidl C., Meyer-Monard S., Stern M., Passweg J., Klingebiel T., Bader P., Schwabe D., Esser R. Clinical grade purification and expansion of NK cell products for an optimized manufacturing protocol. Front. Oncol., 2013, Vol. 17, no. 3, 118. doi: 10.3389/fonc.2013.00118.

18. Li Q., Ye L.J., Ren H.L., Huyan T., Li J., Shi J.L., Huang Q.S. Multiple effects of IL-21 on human NK cells in ex vivo expansion. Immunobiology, 2015, Vol. 220, no. 7, pp. 876-888.

19. Li Y., Chen Z.K., Duan X., Zhang H.J., Xiao B.L., Wang K.M., Chen G. Targeted inhibition of tumor-derived exosomes as a novel therapeutic option for cancer. Exp. Mol. Med., 2022, Vol. 54, no. 9, pp. 1379-1389.

20. Liu B., Kong L., Han K., Hong H., Marcus W.D., Chen X., Jeng E.K., Alter S., Zhu X., Rubinstein M.P., Shi S., Rhode P.R., Cai W., Wong H.C. A Novel Fusion of ALT-803 (Interleukin (IL)-15 Superagonist) with an Antibody Demonstrates Antigen-specific Antitumor Responses. J. Biol. Chem., 2016, Vol. 291, no. 46, pp. 23869-23881.

21. Lizana-Vasquez G.D., Torres-Lugo M., Dixon R.B., Powderly J.D. 2nd, Warin R.F. The application of autologous cancer immunotherapies in the age of memory-NK cells. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1167666. doi: 10.3389/fimmu.2023.1167666.

22. Machuldova A., Holubova M., Caputo V.S., Cedikova M., Jindra P., Houdova L., Pitule P. Role of polymorphisms of NKG2D receptor and its ligands in acute myeloid leukemia and human stem cell transplantation. Front Immunol, 2021, Vol. 30, no. 12, 651751. doi: 10.3389/fimmu.2021.651751.

23. Mahdavi Firouzabadi B., Gigliobianco M.R., Joseph J.M., Censi R., Di Martino P. Design of nanoparticles in cancer therapy based on tumor microenvironment properties. Pharmaceutics, 2022, Vol. 14, no. 12, 2708. doi: 10.3390/pharmaceutics14122708.

24. Miller D., Egan J.O., Jeng E.K., Rock A., Wong H.C., Fehniger T.A., Miller J.S. First-in-human phase 1 clinical study of the IL-15 superagonist complex ALT-803 to treat relapse after transplantation. Blood, 2018, Vol. 13, no. 23, pp. 2515-2527.

25. Morrissey S.M., Zhang F., Ding C., Montoya-Durango D.E., Hu X., Yang C., Wang Z., Yuan F., Fox M., Zhang H.G., Guo H., Tieri D., Kong M., Watson C.T., Mitchell R.A., Zhang X., McMasters K.M., Huang J., Yan J. Tumor-derived exosomes drive immunosuppressive macrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolic reprogramming. Cell Metab., 2021, Vol. 3, no. 10, pp. 2040-2058.e10.

26. Morton L.T., Wachsmann T.L.A., Meeuwsen M.H., Wouters A.K., Remst D.F.G., van Loenen M.M., Falkenburg J.H.F., Heemskerk M.H.M. T cell receptor engineering of primary NK cells to therapeutically target tumors and tumor immune evasion. J. Immunother. Cancer, 2022, Vol. 10, no. 3, e003715. doi: 10.1136/jitc-2021-003715.

27. Müller N., Michen S., Tietze S., Töpfer K., Schulte A., Lamszus K., Schmitz M., Schackert G., Pastan I., Temme A. Engineering NK cells modified with an EGFRvIII-specific chimeric antigen receptor to overexpress CXCR4 improves immunotherapy of CXCL12/SDF-1α-secreting glioblastoma. J. Immunother., 2015, Vol. 38, no. 5, pp. 197-210.

28. Myers J.A., Miller J.S. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021, Vol. 18, no. 2, pp. 85-100.

29. Nimesh S. 15 – Poly(D,L-lactide-co-glycolide)-based nanoparticles. In Woodhead Publishing Series in Biomedicine, Gene Therapy, Woodhead Publishing, 2013, pp. 309-329.

30. Oka N., Markova T., Tsuzuki K., Li W., El-Darawish Y., Pencheva-Demireva M., Yamanishi K., Yamanishi H., Sakagami M., Tanaka Y., Okamura H. IL-12 regulates the expansion, phenotype, and function of murine NK cells activated by IL-15 and IL-18. Cancer Immunol. Immunother., 2020, Vol. 69, no. 9, pp. 1699-1712.

31. Raponi S., De Propris M.S., Intoppa S., Milani M.L., Vitale A., Elia L., Perbellini O., Pizzolo G., Foá R., Guarini A. Flow cytometric study of potential target antigens (CD19, CD20, CD22, CD33) for antibody-based immunotherapy in acute lymphoblastic leukemia: analysis of 552 cases. Leuk. Lymphoma, 2011, Vol. 52, no. 6, pp. 1098-107.

32. Raulet D.H., Gasser S., Gowen B.G., Deng W., Jung H. Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor. Annu. Rev. Immunol., 2013, Vol. 31, pp. 413-441.

33. Savitsky K., Yu X. Combined strategies for tumor immunotherapy with nanoparticles. Clin. Transl. Oncol., 2019, Vol. 21, no. 11, pp. 1441-1449.

34. Saxena A., Wu D. Advances in Therapeutic Fc Engineering – modulation of IgG-associated effector functions and serum half-life. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 580. doi: 10.3389/fimmu.2016.00580.

35. Shen M., Ren X. New insights into the biological impacts of immune cell-derived exosomes within the tumor environment. Cancer Lett., 2018, Vol. 431, pp. 115-122. doi: 10.1016/j.canlet.2018.05.040.

36. Sivakumar P.V., Garcia R., Waggie K.S., Anderson-Haley M., Nelson A., Hughes S.D. Comparison of vascular leak syndrome in mice treated with IL21 or IL2. Comp. Med., 2013, Vol. 63, no. 1, pp. 13-21.

37. Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., Brett S.J., Castello-Cortes A., Brunner M.D., Panoskaltsis N. Cytokine storm in a Phase I trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N. Engl. J. Med, 2006, Vol. 355, no. 10, pp. 1018-1028.

38. Szyska M., Na I.K. Bone Marrow GvHD after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front. Immunol., 2016, Vol. 30, no. 7, 118. doi: 10.3389/fimmu.2016.00118.

39. Thomas B.J., Kan-O K., Loveland K.L., Elias J.A., Bardin P.G. In the shadow of fibrosis: innate immune suppression mediated by transforming growth factor-β. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2016, Vol. 55, no. 6, pp. 759-766.

40. Thomas R., Al-Khadairi G., Roelands J., Hendrickx W., Dermime S., Bedognetti D., Decock J. NYESO-1 based immunotherapy of cancer: current perspectives. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 947. doi: 10.3389/fimmu.2018.00947.

41. Viel S., Marçais A., Guimaraes F.S., Loftus R., Rabilloud J., Grau M., Degouve S., Djebali S., Sanlaville A., Charrier E., Bienvenu J., Marie J.C., Caux C., Marvel J., Town L., Huntington N.D., Bartholin L., Finlay D., Smyth M.J., Walzer T. TGF-β inhibits the activation and functions of NK cells by repressing the mTOR pathway. Sci. Signal., 2016, Vol. 9, no. 415, ra19. doi: 10.1126/scisignal.aad1884.

42. von Lilienfeld-Toal M., Frank S., Leyendecker C., Feyler S., Jarmin S., Morgan R., Glasmacher A., Märten A., Schmidt-Wolf I.G., Brossart P., Cook G. Reduced immune effector cell NKG2D expression and increased levels of soluble NKG2D ligands in multiple myeloma may not be causally linked. Cancer Immunol. Immunother., 2010, Vol. 59, no. 6, pp. 829-839. doi: 10.1007/s00262-009-0807-3.

43. Wu J., Fu J., Zhang M., Liu D. AFM13: a first-in-class tetravalent bispecific anti-CD30/CD16A antibody for NK cell-mediated immunotherapy. J. Hematol. Oncol., 2015, Vol. 8, 96. doi: 10.1186/s13045-015-0188-3.

44. Wu S., Sun R., Tan B., Chen B., Zhou W., Gao D.S., Zhong J., Huang H., Jiang J., Lu B. The half-life-extended IL21 can be combined with multiple checkpoint inhibitors for tumor immunotherapy. Front. Cell Dev. Biol., 2021, Vol. 9, 779865. doi: 10.3389/fcell.2021.779865.

45. Wu Y., Jiang S., Ying T. Single-domain antibodies as therapeutics against human viral diseases. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 1802. doi: 10.3389/fimmu.2017.01802.

46. Xue P., Fu J., Zhou Y. The aryl hydrocarbon receptor and tumor immunity. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 286. doi: 10.3389/fimmu.2018.00286.

47. Zhu L., Kalimuthu S., Gangadaran P., Oh J.M., Lee H.W., Baek S.H., Jeong S.Y., Lee S.W., Lee J., Ahn B.C. Exosomes derived from natural killer cells exert therapeutic effect in melanoma. Theranostics, 2017, Vol. 7, no. 10, pp. 2732-2745.

48. Zhu L., Kalimuthu S., Oh J.M., Gangadaran P., Baek S.H., Jeong S.Y., Lee S.W., Lee J., Ahn B.C. Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming. Biomaterials, 2019, Vol. 190-191, pp. 38-50.