Ген-генные взаимодействия цитокинов и C-реактивного белка при псориазе у жителей Кемеровской области

Псориаз является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кожи, которым страдает в среднем 2-4% населения Земли. Согласно современным представлениям, псориаз является мультифакториальным заболеванием, возникающим у генетически предрасположенных лиц под воздействием различных факторов окружающей среды, которые запускают нарушение иммунного ответа с серией сложных воспалительных каскадов. Заболевание инициируется и поддерживается взаимным взаимодействием клеток врожденного и адаптивного иммунитета, прежде всего дендритных клеток, Т-лимфоцитов и кератиноцитов, ведущая роль которых на разных стадиях заболевания чередуется и заключается в основном в IL-23/Th17-пути. На сегодняшний день описано множество полиморфизмов генов (SNP), связанных с развитием псориаза. Для понимания патофизиологии псориаза, как сложного аутовоспалительного заболевания, представляется интересным изучение межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов и С-реактивного белка в отношении риска развития псориаза. Цель работы – изучить межгенные взаимодействия полиморфных вариантов генов IL1β (rs16944), IL6 (rs1554606), IL8 (rs2227306), IL10 (rs1800896), TNFα (rs361525), СRP (rs1205) связанных с риском развития псориаза у жителей Кемеровской области. Обследовано 175 пациентов с обыкновенным папулезно-бляшечным псориазом, с прогрессирующим течением в средней степени тяжести. Контрольная группа (n = 155) сформирована из условно-здоровых доноров того же возрастного интервала. Генотипирование осуществляли с помощью метода ПЦР с использованием TaqMan зондов (Thermo Fisher Scientific, США) на детектирующем амплификаторе ViiA^TM 7 Real-Time PCR System (Life Technologies, США) следующих полиморфных вариантов генов: IL1β (rs16944), IL6 (rs1554606), IL8 (rs2227306), IL10 (rs1800896), TNFα (rs361525), СRP (rs1205). Анализ межгенных взаимодействий осуществляли при помощи метода сокращения многофакторной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR). Установлено, что детерминирование обыкновенного папулезно-бляшечного псориаза связано как с отдельными полиморфными вариантами генов цитокинов и С-реактивного белка, так и ген-генными взаимодействиями. Для отдельных полиморфных вариантов генов сила (% энтропии) ассоциации с обыкновенным папулезно-бляшечным псориазом была следующая: TNFα_rs361525 (16,99% энтропии), IL1β_rs16944 (6,40% энтропии), CRP_rs1205 (2,55% энтропии), IL6_rs1554606 (1,11% энтропии), IL10_rs1800896 (0,57% энтропии), IL8_rs2227306 (0,30% энтропии). Выявлено, что выраженным синергизмом обладали IL6 (rs1554606) и IL8 (rs2227306); умеренным синергизмом CRP (rs1205) и IL10 (rs1800896) и выраженным антагонизмом IL1β (rs16944) и TNFα (rs361525).

1. Максимова Ю.В., Свечникова Е.В., Максимов В.Н., Колесник К.Н., Лыкова С.Г. Полиморфизм -511C/ T гена IL1B и атопический дерматит // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2015. № 2. С. 35-38.

2. Меняйло М.Е., Малащенко В.В., Шмаров В.А., Газатова Н.Д., Мелащенко О.Б., Гончаров А.Г., Селедцова Г.В., Селедцов В.И. Роль интерлейкина-8 в непосредственной регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 5. С. 529-536. doi: 10.15789/1563-0625-2017-5-529-536.

3. Немчанинова О.Б., Мальченко Е.Е., Максимов В.Н., Лыкова С.Г. Ассоциация однонуклеотидного полиморфизма-511C/T (rs16944) гена IL-1b с псориазом и экземой // Медицинский альманах, 2018. № 4 (55). С. 178-180.

4. Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор) // Научные результаты биомедицинских исследований. 2019. Т. 5, № 1. С. 4-21.

5. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Полиморфизм промоторного региона гена IL-1β у пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе // Медицинская иммунология, 2010. Т.12, № 3.С. 219-226. doi: 10.15789/1563-0625-2010-3-219-226.

6. Acikbas I., Sanlı B., Tepeli E., Ergin S., Aktan S., Bagci H. Vitamin D receptor gene polymorphisms and haplotypes (Apa I, Bsm I, Fok I, Taq I) in Turkish psoriasis patients. Med. Sci. Monit., 2012, Vol. 18, no. 11, pp. CR661CR 666.

7. Akcılar R., Dizen Namdar N., Yükcü F., Arslan Utku S. TNF-α gene -238G>A polymorphism is associated with psoriasis patients. J. Cosmet. Dermatol., 2022, Vol. 21, no. 6, pp. 2662-2667.

8. AlBosale A.H., Mashkina E.V. Association between ТР53, MDM2 and NQO1 gene polymorphisms and viral load among women with human papillomavirus. Vavilovskii Zhurnal Genet. Selektsii, 2022, Vol. 26, no. 1, pp. 59-64.

9. Alharbi K.K., Syed R., Khan I.A. Association of interleukin-6 polymorphisms with obesity and metabolic alterations in young Saudi population. Mol. Biol. Rep., 2014, Vol. 41, no. 3, pp. 1519-1523.

10. Arican O., Aral M., Sasmaz S., Ciragil P. Serum levels of TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity. Mediators Inflamm., 2005, Vol. 5, pp. 273-279.

11. Cramer C., Link E., Horster M., Koletzko S., Bauer C.P., Berdel D., von Berg A., Lehmann I., Herbarth O., Borte M., Schaaf B., Behrendt H., Chen C.M., Sausenthaler S., Illig T., Wichmann H.E., Heinrich J., Krämer U.; LISAplus Study Group and the GINIplus Study Group. Elder siblings enhance the effect of filaggrin mutations on childhood eczema: results from the 2 birth cohort studies LISAplus and GINIplus. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 125, no. 6, pp. 1254-1260.e5.

12. Cui Y.X., Zhao H., Guo H.Q. Role of IL-8 rs4073 and rs2227306 polymorphisms in the development of primary gouty arthritis in a Chinese population. Genet. Mol. Res., 2016, Vol. 15, no. 4, gmr15048511. doi: 10.4238/gmr15048511.

13. Daprà V., Ponti R., Lo Curcio G., Archetti M., Dini M., Gavatorta M., Quaglino P., Fierro M.T., Bergallo M. Functional study of TNF-α as a promoter of polymorphisms in psoriasis. Ital. J. Dermatol. Venerol., 2022, Vol. 157, no. 2, pp. 146-153.

14. Emonts M., Hazes M.J.M.W., Houwing-Duistermaat J.J., van der Gaast-de Jongh C.E., de Vogel L., Han H.K.H., Wouters J.M.G.W., Laman J.D., Dolhain R.J.E.M. Polymorphisms in genes controlling inflammation and tissue repair in rheumatoid arthritis: A case control study. BMC Med. Genet., 2011, Vol. 12, 36. doi: 10.1186/1471-2350-12-36.

15. Galimova E., Rätsep R., Traks T., Kingo K., Escott-Price V., Kõks S. Interleukin-10 family cytokines pathway: genetic variants and psoriasis. Br. J. Dermatol., 2017, Vol. 176, no. 6, pp. 1577-1587.

16. Gola D., Mahachie John J.M., van Steen K., König I.R. A roadmap to multifactor dimensionality reduction methods. Brief. Bioinform., 2016, Vol. 17, no. 2, pp. 293-308.

17. Hagag M.M., Ghazy M.M., Elhelbawy N.G. Tumor necrosis factor-α gene promoter −308 and −238 polymorphisms and its serum level in psoriasis. Biochem. Biophysics Rep., 2021, Vol. 27, 101050. doi: 10.1016/j.bbrep.2021.101050.

18. Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting genegene and gene-environment interactions. Bioinformatics, 2003, Vol. 19, no. 3, pp. 376-382.

19. Hébert H.L., Bowes J., Smith R.L., McHugh N.J., Barker J.N.W.N., Griffiths C.E.M., Barton A., Warren R.B. Polymorphisms in IL-1B distinguish between psoriasis of early and late onset. J. Invest. Dermatol., 2014, Vol. 134, no. 5, pp. 1459-1462.

20. Indhumathi S., Rajappa M., Chandrashekar L., Hariharan Ananthanarayanan P., Thappa D. M., Negi V. S. T helper-2 cytokine/regulatory T-cell gene polymorphisms and their relation with risk of psoriasis in a South Indian Tamil cohort. Hum. Immunol., 2017, Vol. 78, pp. 209-215.

21. Isac L., Jiquan S. Interleukin 10 promotor gene polymorphism in the pathogenesis of psoriasis. Acta Dermatovenerol. Alp. Pannonica Adriat., 2019, Vol. 28, no. 3, pp. 119-123.

22. Karam R.A., Zidan H.E., Khater M.H. Polymorphisms in the TNF-α and IL-10 gene promoters and risk of psoriasis and correlation with disease severity. Cytokine, 2014, Vol. 66, no. 2, pp. 101-105.

23. Lin N., Lu H., Cheng X., Zhao Y., Wan Q., Luo Y., Miao Y., Bai X., Liu D., Wang C. Association between the interleukin-1B polymorphism at rs16944 T>C and diabetic retinopathy. Int. J. Immunogenet., 2023, Vol. 50, no. 1, pp. 34-40.

24. Ogawa E., Sato Y., Minagawa A., Okuyama R. Pathogenesis of psoriasis and development of treatment. J. Dermatol., 2018, Vol. 45, no. 3, pp. 264-272.

25. Park M., Jeong H.B., Lee J.H., Park T. Spatial rank-based multifactor dimensionality reduction to detect gene-gene interactions for multivariate phenotypes. BMC Bioinformatics, 2021, Vol. 22, no. 1, 480. doi: 10.1186/s12859-021-04395-y.

26. Pușcaș A.D., Morar I.I., Vesa Ș.C., Cătană A., Pușcaș C., Ilieș R.F., Orasan R.-I. Association between IL-17F, IL-17RA gene polymorphisms and response to biological drugs in psoriasis and beyond. Genes, 2023, Vol. 14, no. 5, 1123. doi: 10.3390/genes14051123.

27. Qiao J., Jia Q.-N., Jin H.-Z. Lack of association of the IL-1RN and IL-10 polymorphisms with risk of psoriasis: A meta-analysis. Mol. Genet. Genomic Med., 2019, Vol. 7, no. 1, e00512. doi.org/10.1002/mgg3.512.

28. Sadafi S., Ebrahimi A., Sadeghi M., Emami Aleagha O. Association between tumor necrosis factoralpha polymorphisms (rs361525, rs1800629, rs1799724, 1800630, and rs1799964) and risk of psoriasis in studies following Hardy-Weinberg equilibrium: A systematic review and meta-analysis. Heliyon, 2023, Vol. 9, no. 7, e17552. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e17552.

29. Shen C.,Wang H., Song Q., Zhang B., Liu X., Li J. Tumor Necrosis Factor-α 308 G/A polymorphism and psoriasis risk: a pooled analysis in different populations. Medicine, 2020, Vol. 99, no. 47, e22339. doi: 10.1097/MD.0000000000022339.

30. Silva B.R.D., Cirelli T., Nepomuceno R., Theodoro L.H., Orrico S.R.P., Cirelli J.A., Barros S.P., Scarel-Caminaga R.M. Functional haplotype in the Interleukin8 (CXCL8) gene is associated with type 2 Diabetes Mellitus and Periodontitis in Brazilian population. Diabetes Metab. Syndr., 2020, Vol. 14, no. 6, pp.1665-1672.

31. Sudhesan A., Rajappa M., Chandrashekar L., Ananthanarayanan P.H., Thappa D.M., Satheesh S., Chandrasekaran A., Devaraju P. Association of C-reactive protein (rs1205) gene polymorphism with susceptibility to psoriasis in south indian tamils. J. Clin. Diagn. Res., 2016, Vol. 10, no. 10, pp. GC01-GC04.

32. Suleman S., Chhabra G., Raza R., Hamid A., Qureshi J.A., Ahmad N. Association of CARD14 Single-Nucleotide Polymorphisms with Psoriasis. Int. J. Mol. Sci. 2022, Vol. 23, no. 16, 9336. doi: 10.3390/ijms23169336.

33. Traks T., Keermann M., Prans E., Karelson M., Loite U., Kõks G., Silm H., Kõks S., Kingo K. Polymorphisms in IL36G gene are associated with plaque psoriasis. BMC Med. Genet., 2019, Vol. 20, no. 1, 10. doi: 10.1186/s12881-018-0742-2.

34. Vičić M., Kaštelan M., Brajac I., Sotošek V., Massari L.P. Current concepts of psoriasis immunopathogenesis. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 21, 11574. doi: 10.3390/ijms222111574.

35. Wongpiyabovorn J., Hirankarn N., Ruchusatsawat K., Yooyongsatit S., Asawanonda P., Poovorawan Y. Association of the interleukin-10 distal promoter (-2763A/C) polymorphism with late-onset psoriasis. Clin. Exp. Dermatol., 2008, Vol. 23, no. 2, pp. 186-189.

36. Wu M., Dai C., Zeng F. Cellular mechanisms of psoriasis pathogenesis: a systemic review. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol., 2023, Vol. 16, pp. 2503-2515.

37. Wu X., Zhao Z. Associations between ERAP1 gene polymorphisms and psoriasis susceptibility: a metaanalysis of case-control studies. Biomed Res. Int., 2021, Vol. 2021, 5515868. doi: 10.1155/2021/5515868.