Полиморфизм генов провоспалительных инерлейкинов при первичной открытоугольной глаукоме

Глаукома – дегенеративное заболевание зрительного нерва, сопровождающееся гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и потерей зрения. Важную роль в патогенезе глаукомы играет активированная микроглия, продуцирующая провоспалительные интерлейкины и инициирующая апоптоз ГКС. Установлено, что однонуклеотидные полиморфизмы генов интерлейкинов модифицируют развитие нейровоспаления, однако их влияние на риск развития глаукомы до конца не установлено.

Цель – определить патогенетическую роль полиморфизмов генов TNFα и IL1β в развитии первичной открытоугольной глаукомы.

Обследованы 56 пациентов русской национальности Юга России с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), 28 пациентов с I стадией, 16 – со II стадией, 12 – с III стадией ПОУГ. Исследовали однонуклеотидные полиморфизмы TNFα 308G>A (rs1800629) и IL1β -31 Т>С (rs1143627) методом рестрикции продуктов амплификации. Уровень провоспалительных цитокинов в слезной жидкости TNFα и IL1β у пациентов с ПОУГ исследовали посредством твердофазного иммуноферментного анализа (тест-системы АО «Вектор-Бест»). Оптическая когерентная томография выполнялась на аппарате "Торсоn" 3D ОСТ 1000 c определением толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), объема и площади нейроретинального пояска.

У пациентов с ПОУГ чаще встречались аллели TNFα 308А (OR = 5,21, p = 0,001) и IL1β -31Т (OR = 1,99, p = 0,04). Увеличение риска развития ПОУГ установлено у носителей генотипов 308А/А (OR = 6,30, p = 0,049), 308G/А (OR = 3,60, p = 0,049) и -31T/T (OR = 2,67, p = 0,04). Наиболее высокие показатели TNFα определялись в группе 308А/А (190 (153,0-220,0) пкг/мл), IL1β – в группе (-31) Т/Т – 6,50 (4,10-7,00) пкг/мл. Уменьшение толщины нервных волокон сетчатки установлено у обладателей генотипов TNFα G308A – 59,5 (40,0-78,0), p = 0,03 и TNFα А308A – 79,0 (65,0-80,0) мкм, p = 0,001.

Полиморфизмы генов цитокинов TNFα 308 G/A (rs1800629), IL1β -31Т/C (rs1143627); IL-10 512С/A (rs1800872) взаимосвязаны с развитием первичной открытоугольной глаукомы. Факторами риска ПОУГ России являются аллели TNFα 308A, IL1β -31Т, а также генотипы 308G/A, 308A/A и -31Т/Т. Высокое содержание TNFα в слезной жидкости выявлено у резидентов генотипа 308А/А, IL1β – генотипа -31Т/Т. Наименьшая толщина слоя нервных волокон сетчатки определялась у обладателей генотипов TNFα А308А и TNFα G308A.

1. Агарков Н.М., Чухраёв А.М., Яблокова Н.В. Диагностика и прогнозирование первичной открытоугольной глаукомы по уровню местных цитокинов // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, №. 6. С. 1163-1168. doi: 10.15789/1563-0625-2019-6-1163-1168.

2. Егоров Е.А. Глаукома. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 824 c.

3. Чередниченко Л.П., Барычева Л.Ю., Берновская А.А. Значение провоспалительных цитокинов в развитии первичной открытоугольной глаукомы // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2013. Т. 8, № 2. С. 52-54.

4. Чередниченко Л.П., Барычева Л.Ю., Берновская А.А. Цитокиновый профиль у пациентов с начальными проявлениями первичной открытоугольной глаукомы // Российская педиатрическая офтальмология, 2013. № 1. С. 38-42.

5. Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Еремина А.В., Трунов А.Н., Черных В.В. Ассоциация промоторного полиморфизма гена TNF-α с первичной открытоугольной глаукомой // Клиническая офтальмология, 2022. Т. 22, № 1. С. 11-15.

6. Aboobakar I.F., Wiggs J.L. The genetics of glaucoma: Disease associations, personalised risk assessment and therapeutic opportunities-A review. J. Clin Exp. Ophthalmol., 2022, Vol. 50, no. 2, pp. 143-162.

7. Adornetto A., Russo R., Parisi V. Neuroinflammation as a target for glaucoma therapy. Neural Regen. Res., 2019, Vol. 14, no. 3, pp. 391-394.

8. Atanasovska VelkovskaM.,GoričarK., Blagus T., Dolžan V., Cvenkel B. Associationof genetic polymorphisms in oxidative stress and inflammation pathways with glaucoma risk and phenotype. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 5, 1148. doi: 10.3390/jcm10051148.

9. Baudouin C., Kolko M., Melik-Parsadaniantz S., Messmer E.M. Inflammation in Glaucoma: From the back to the front of the eye, and beyond. Prog. Retin Eye Res., 2021, Vol. 83, 100916. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100916.

10. Behzadi P., Sameer A.S., Nissar S., Banday M.Z., Gajdács M., García-Perdomo H.A., Akhtar K., Pinheiro M., Magnusson P., Sarshar M., Ambrosi C. The Interleukin-1 (IL-1) superfamily cytokines and their single nucleotide polymorphisms (SNPs). Immunol Res., 2022, Vol. 2022, 2054431. doi: 10.1155/2022/2054431.

11. Benitez-Del-Castillo J., Cantu-Dibildox J., Sanz-González S.M., Zanón-Moreno V., Pinazo-Duran M.D. Cytokine expression in tears of patients with glaucoma or dry eye disease: A prospective, observational cohort study. Eur. J. Ophthalmol., 2019, Vol. 29, no. 4, pp. 437-443.

12. Bozkurt B., Mesci L., Irkec M., Ozdag B.B., Sanal O., Arslan U., Ersoy F., Tezcan I. Association of tumour necrosis factor-alpha -308 G/A polymorphism with primary open-angle glaucoma. Clin. Exp. Ophthalmol., 2012, Vol. 40, no. 4, pp. e156-162.

13. Burgos-Blasco B., Vidal-Villegas B., Saenz-Frances F., Morales-Fernandez L., Perucho-Gonzalez L., Garcia-Feijoo J., Martinez-de-la-Casa J.M. Tear and aqueous humour cytokine profile in primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol., 2020, Vol. 98, no. 6, pp. e768-e772.

14. Hamid M.A., Moemen L., Labib H., Helmy H., Elsergany T. Risk of open angle glaucoma due to tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms. Electron. Physician, 2016, Vol. 8, no. 2, pp. 1978-1983.

15. Csősz É., Deák E., Tóth N., Traverso C.E., Csutak A., Tőzsér J. Comparative analysis of cytokine profiles of glaucomatous tears and aqueous humour reveals potential biomarkers for trabeculectomy complication. FEBS Open Bio, 2019, Vol. 9, no. 5. pp. 1020-1028.

16. Fernández-Vega Cueto A., Álvarez L., García M., Álvarez-Barrios A., Artime E., Fernández-Vega Cueto L., Coca-Prados M., González-Iglesias H. Candidate glaucoma biomarkers: from proteins to metabolites, and the pitfalls to clinical applications. Biology (Basel), 2021, Vol. 10, no. 8, 763. doi: 10.3390/biology10080763.

17. Jung Y., Ohn K., Shin H., Oh S.E., Park C.K., Park H.L. Factors associated with elevated tumor necrosis factor-α in aqueous humor of patients with open-angle glaucoma. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 17, 5232. doi: 10.3390/jcm11175232.

18. Kondkar A.A., Sultan T., Almobarak F.A., Kalantan H., Al-Obeidan S.A., Abu-Amero K.K. Association of increased levels of plasma tumor necrosis factor alpha with primary open-angle glaucoma. Clin. Ophthalmol., 2018, Vol. 12, pp. 701-706.

19. Lambuk L., Suhaimi N.A.A., Sadikan M.Z., Jafri A.J.A., Ahmad S., Nasir N.A.A., Uskoković V., Kadir R., Mohamud R. Nanoparticles for the treatment of glaucoma-associated neuroinflammation. Eye Vis. (Lond.), 2022, Vol. 9, no. 1, 26. doi: 10.1186/s40662-022-00298-y.

20. Núñez G., Sakamoto K., Soares M.P. Innate nutritional immunity. J. Immunol, 2018, Vol. 201, no. 1, pp. 11-18.

21. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. (Maywood), 2018, Vol. 243, no. 13, pp. 1083-1091.

22. Razeghinejad M.R., Rahat F., Kamali-Sarvestani E. Association of TNFA -308 G/A and TNFRI +36 A/G gene polymorphisms with glaucoma. Ophthalmic Res., 2009, Vol. 42, no. 3, pp. 118-124.

23. Tezel G. Molecular regulation of neuroinflammation in glaucoma: Current knowledge and the ongoing search for new treatment targets. Prog. Retin. Eye Res., 2022, Vol. 87, 100998. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.100998.

24. Tezel G. Multiplex protein analysis for the study of glaucoma. Expert Rev. Proteomics, 2021, Vol. 18, no. 10, pp. 911-924.

25. Tikunova E., Ovtcharova V., Reshetnikov E., Dvornyk V., Polonikov A., Bushueva O., Churnosov M. Genes of tumor necrosis factors and their receptors and the primary open angle glaucoma in the population of Central Russia. Int. J. Ophthalmol., 2017, Vol. 10, no. 10, pp. 1490-1494.

26. Vidal-Villegas B., Burgos-Blasco B., Santiago Alvarez J.L., Espino-Paisan L., Fernández-Vigo J., Andrés-Guerrero V., García-Feijoo J., Martínez-de-la-Casa J.M. Proinflammatory cytokine profile differences between primary open-angle and pseudoexfoliative glaucoma. Ophthalmic Res., 2022, Vol. 65, no. 1, pp. 111-120.

27. Wei X., Cho K.S., Thee E.F., Jager M.J., Chen D.F. Neuroinflammation and microglia in glaucoma: time for a paradigm shift. J. Neurosci Res., 2019, Vol. 97, no. 1, pp. 70-76.

28. Wooff Y., Man S.M., Aggio-Bruce R., Natoli R., Fernando N. IL-1 family members mediate cell death, inflammation and angiogenesis in retinal degenerative diseases. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1618. doi: 10.3389/fimmu.2019.01618.

29. Yu Q.Q., Yao Y. A detailed meta-analysis shows no association between TNF-α -308G/A polymorphism and different forms of glaucoma. Ophthalmic Res., 2012, Vol. 47. no. 1. pp 47-51.