Антиидиотипические аутоантитела, специфичные к стероидным гормонам, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железы

В экспериментах in vitro показано внегеномное биологическое действие антител, специфичных к мембранным рецепторам стероидных гормонов. В сыворотке крови больных раком молочной железы (РМЖ) обнаружены аутоантитела против эстрогеновых рецепторов (ER), содержание которых коррелировало с пролиферативной активностью опухоли, определяемой по наличию протеина Ki-67. Такие антитела были способны индуцировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Такой же активностью обладали антиидиотипические антитела против моноклонального антитела, специфичного к эстрадиолу. Однако участие аутоантител, специфичных к рецептору прогестерона (PR), оставалось неизвестным. Цель настоящей работы – исследовать взаимосвязи сывороточных антиидиотипических аутоантител, специфичных к эстрадиолу и прогестерону (IgG₂-E2 и IgG₂-Pg) с содержанием в опухоли протеина Ki-67 у больных РМЖ. Исследовали IgG₂-E2 и IgG₂-Pg в 204 образцах сыворотки здоровых женщин и 663 образцах сыворотки больных РМЖ с ER⁺/PR⁺ опухолями с помощью ELISA, используя моноклональные антитела против E2 и Pg в качестве адсорбированных антигенов. Ki-67, ER и PR в опухолях исследовали с помощью иммуногистохимических методов. У больных РМЖ I стадии высокие уровни IgG₂-E2 встречались чаще, чем у здоровых женщин (63,9% против 40,2%, р < 0,001). У больных РМЖ I стадии с содержанием в опухоли Ki-67 > 14 высокие уровни IgG₂-E2 обнаруживали чаще, чем при Ki-67 ≤ 14 (68,9% против 56,9%, р = 0,03). Аналогичные взаимосвязи IgG₂-Pg с Ki-67 у больных РМЖ I стадии отсутствовали. Одновременно низкие индивидуальные уровни IgG₂-E2 и IgG₂-Pg у больных РМЖ I стадии с Ki-67 ≤ 14 обнаруживали в 55,2%, а с Ki-67 > 30 – в 22,4%. Одновременно высокие уровни IgG₂-E2 и IgG₂-Pg выявлены у 35,7% больных I стадией РМЖ с Ki-67 ≤ 14 и у 28,6% с Ki-67 > 30 (р = 0,03). У больных РМЖ II-IV стадией с содержанием в опухоли Ki-67 > 30, наоборот, высокие уровни IgG₂-E2 встречались реже, чем при Ki-67 ≤ 14 (49,1% против 64,2%, р = 0,03). Аналогичная взаимосвязь имела место при анализе IgG₂-Pg (47,2% против 62,2%, р = 0,03). Одновременно высокие индивидуальные уровни IgG₂-E2 и IgG₂-Pg у больных РМЖ II-IV стадиями обнаруживали при Ki-67 ≤ 14 и Ki-67 > 30 в 38,0% и 37,0% соответственно. При одновременно низких уровнях исследуемых антител или одного из них (при высоких уровнях другого) соответствующие показатели составили 21,5% и 53,9% (р = 0,003). Таким образом, одновременно высокие уровни IgG₂-E2 и IgG₂-Pg ассоциированы с высокой пролиферативной активностью ER⁺/PR⁺ РМЖ на начальных этапах канцерогенеза (на I стадии) и с низкой при последующем росте опухоли (на II-IV стадиях).

1. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 25, № 1. С. 35-48. doi: 10.46235/1028-7221-1177-CO.

2. Brown J., Scardo S., Method M., Schlauch D., Misch A., Picard S., Hamilton E., Jones S., Burris H., Spigel D. A real-world retrospective study of the use of Ki-67 testing and treatment patterns in patients with HR+, HER2-early breast cancer in the United States. BMC Cancer, 2022, Vol. 22, no. 1, 502. doi: 10.1186/s12885-022-09557-6.

3. Dressing G.E., Goldberg J.E., Charles N.J., Schwertfeger K.L., Lange C.A. Membrane progesterone receptor expression in mammalian tissues: a review of regulation and physiological implications. Steroids, 2011, Vol. 76, no. 1-2, pp. 11-17.

4. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41.

5. Hacking S.M., Wang Y. Practical issues of Ki-67 evaluation in breast cancer clinical practice. J. Clin.Transl. Pathol., 2022, Vol. 2, no. 2, pp. 53-56.

6. Kampa M., Notas G., Pelekanou V., Troullinaki M., Andrianaki M., Azariadis K., Kampouri E., Lavrentaki K., Castanas E. Early membrane initiated transcriptional effects of estrogens in breast cancer cells: First pharmacological evidence for a novel membrane estrogen receptor element (ERx). Steroids, 2012, Vol. 77, no. 10, pp. 959-967.

7. Kim J.Y., Han W., Moon H.G., Ahn S.K., Kim J., Lee J.W., Kim M.K., Kim T., Noh D.Y. Prognostic effect of preoperative serum estradiol level in postmenopausal breast cancer. BMC Cancer, 2013, Vol. 13, 503. doi: 10.1186/1471-2407-13-503.

8. Li Q., Gao H., Yang H., Wei W., Jiang Y. Estradiol promotes the progression of ER+ breast cancer through methylation-mediated RSK4 inactivation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 12, pp. 5907-5916.

9. Luconi M., Francavilla F., Porazzi I., Macerola B., Forti G., Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids, 2004, Vol. 69, no. 8-9, pp. 553-559.

10. Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 2, pp. e1074375. doi: 10.1080/2162402X.2015.1074375.

11. Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D’Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature, 2015, Vol. 523, no. 7560, pp. 313-317.

12. Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-alpha modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J., 2000, Vol. 14, no. 1, pp. 157-165.

13. Sestak I. Preventative therapies for healthy women at high risk of breast cancer. Cancer Manag. Res., 2014, Vol.6, pp. 423-430.

14. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J. Clin., 2022, Vol. 72, no. 1, pp. 7-33.

15. Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti-idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem., 1997, Vol. 65, no. 1, pp. 53-66.