Роль липополисахарида в формировании микроваскулярных осложнений при сахарном диабете 1-го типа

Несмотря на существенные успехи, достигнутые в разработке патогенетических методов лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1), и снижение смертности у данной категории больных, по сравнению с общей популяцией разница в ожидаемой продолжительности жизни у пациентов СД1 в возрасте 20 лет составляет около 10-12 лет. Одной из наиболее важных проблем в ведении пациентов с СД1 на данный момент является наличие микрососудистых осложнений, повышающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и общей смертности. Избыточный риск сохраняется даже при надлежащем контроле всех факторов риска ССЗ, что определяет необходимость углубленных исследований для уточнения и выявления всех факторов развития и прогрессирования микрососудистых осложнений у пациентов с СД1, а также разработки методов их модификации и коррекции. По данным литературы, основными патогенетическими звеньями развития микрососудистых осложнений при СД1 являются процессы прямого повреждения эндотелия, опосредованного глюкозой, окислительный стресс, а также фибротические процессы микрососудистого русла, в данном литературном обзоре основное внимание сконцентрировано на описании дополнительного возможного пути развития данных изменений – хроническом воздействии повышенной концентрации липополисахарида граммнегативной флоры (LPS) в системном кровотоке. LPS, повышая генерацию реактивных форм кислорода, через НАДФ-оксидазу приводит к существенному снижению биодоступности эндотелиального NO и развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД). Активация толл-подобных рецепторов 4-го типа (TLR4) сопровождается включением p38MAPK и последующей транслокацией NF-κB в ядро, увеличивая транскрипцию гена интерлейкина-6 (IL-6) и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина). LPS способен ингибировать противовоспалительное действие TGF-β, повышая количество поляризованных М1-макрофагов и приводя к персистенции воспаления, активировать рецепторы TGFBR1, усиливая экспрессию гена PAI-1, повышая риск атерогенеза и тромбообразования в сосудистом русле. Представленные в данном литературном обзоре данные свидетельствуют о наличии возможной оси «LPS-кишечник-микрососудистая сеть», являющейся важным патогенетическим компонентом микроваскулярных осложнений у пациентов с СД1. Хроническое избыточное поступление LPS в системный кровоток может приводить к развитию персистирующего низкоинтенсивного воспаления, сопровождающегося изменением архитектоники экстрацеллюлярного матрикса, потенцировать развитие эндотелиальной дисфункции и сосудистого воспаления. Направление изучения влияния LPS на течение СД1 является перспективным направлением и требует дальнейших более глубоких научных изысканий.

1. Белоглазов В.А., Яцков И.А., Кумельский Е.Д., Половинкина В.В. Метаболическая эндотоксинемия: возможные причины и последствия // Ожирение и метаболизм, 2021. Т. 18, № 3. С. 320-326.

2. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казанский медицинский журнал, 1988. Т. 69, № 5. С. 353-358.

3. Afroz R., Kumarapperuma H., Nguyen Q.V.N., Mohamed R., Little P.J., Kamato D. Lipopolysaccharide acting via toll-like receptor 4 transactivates the TGF-β receptor in vascular smooth muscle cells. Cell. Mol. Life Sci., 2022, Vol.79, no.2, pp.121. https://doi.org/10.1007/s00018-022-04159-8

4. Aravindhan V., Mohan V., Arunkumar N., Sandhya S., Babu S. Chronic Endotoxemia in Subjects with Type-1 Diabetes Is Seen Much before the Onset of Microvascular Complications. PLoS ONE, 2015, Vol.10, no.9, p.e0137618. doi:10.1371/journal.pone.0137618

5. Battson M.L., Lee D.M., Weir T.L., Gentile C.L. The gut microbiota as a novel regulator of cardiovascular function and disease. J. Nutr. Biochem., 2018, Vol.56, pp. 1-15. doi:10.1016/j.jnutbio.2017.12.010

6. Branger J., Van den Blink B., Weijer S., Gupta A., Van Deventer S.J.H., Hack C.E., Peppelenbosch M.P., Van der Poll T. Inhibition of coagulation, fibrinolysis, and endothelial cell activation by a p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor during human endotoxemia. Blood, 2003, Vol.101, pp. 4446-4448. doi:10.1182/blood-2002-11-3338

7. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A.M., Delzenne N.M., Burcelin R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 2008, Vol.57, no.6, pp.1470-1481. doi: 10.2337/db07-1403.

8. Chen G., Zhao J., Yin Y., Wang B., Liu Q., Li P., Zhao L., Zhou H. C-type natriuretic peptide attenuates LPS-induced endothelial activation: involvement of p38, Akt, and NF-κB pathways. Amino Acids, 2014, Vol.46, no.12, pp.2653-2663. doi: 10.1007/s00726-014-1816-x.

9. Choy K.W., Lau Y.S., Murugan D., Vanhoutte P.M., Mustafa M.R. Paeonol Attenuates LPS-Induced Endothelial Dysfunction and Apoptosis by Inhibiting BMP4 and TLR4 Signaling Simultaneously but Independently. J Pharmacol Exp Ther., 2018, Vol.364, no.3, pp.420-432. doi: 10.1124/jpet.117.245217.

10. Coquerel D., Neviere R., Delile E., Mulder P., Marechal X., Montaigne D., Renet S., Remy-Jouet I., Gomez E., Henry J.P., do Rego J.C., Richard V., Tamion F. Gene deletion of protein tyrosine phosphatase 1B protects against sepsis-induced cardiovascular dysfunction and mortality. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014, Vol.34, no.5, pp.1032-1044. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303450.

11. Cui S., Tang J., Wang S., Li L. Kaempferol protects lipopolysaccharide-induced inflammatory injury in human aortic endothelial cells (HAECs) by regulation of miR-203. Biomed Pharmacother. 2019, Vol.115, p.108888. doi: 10.1016/j.biopha.2019.108888.

12. Dayang E.Z., Plantinga J., Ter Ellen B., van Meurs M., Molema G., Moser J. Identification of LPS-Activated Endothelial Subpopulations With Distinct Inflammatory Phenotypes and Regulatory Signaling Mechanisms. Front Immunol., 2019, Vol.24, no.10, p.1169. doi: 10.3389/fimmu.2019.01169.

13. de Araújo Farias V., Carrillo-Gálvez A.B., Martín F., Anderson P. TGF-beta and mesenchymal stromal cells in regenerative medicine, autoimmunity and cancer. Cytokine Growth Factor Rev., 2018, Vol.43, pp.25–37. doi: 10.1016/j.cytogfr.2018.06.002.

14. Fan J., Frey R.S., Malik A.B. TLR4 signaling induces TLR2 expression in endothelial cells via neutrophil NADPH oxidase. J Clin Invest. 2003, Vol.112, no.8, pp.1234-1243. doi: 10.1172/JCI18696.

15. Feehley T., Belda-Ferre P., Nagler C. R. What's LPS Got to Do with It? A Role for Gut LPS Variants in Driving Autoimmune and Allergic Disease. Cell Host Microbe., 2016, Vol.19, no.5, pp. 572–574. https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.04.025

16. Frangogiannis N. Transforming growth factor-β in tissue fibrosis. J Exp Med., 2020, Vol.217, no.3, p.e20190103. doi: 10.1084/jem.20190103.

17. Gomes J.M.G., Costa J.A., Alfenas R.C.G. Metabolic endotoxemia and diabetes mellitus: A systematic review. Metabolism, 2017, Vol.68, pp.133-144. doi: 10.1016/j.metabol.2016.12.009

18. Gordin D., Harjutsalo V., Tinsley L., Fickweiler W., Sun J.K., Forsblom C., Amenta P.S., Pober D., D'Eon S., Khatri M., Stillman I.E., Groop P.H., Keenan H.A., King G.L. Differential Association of Microvascular Attributions With Cardiovascular Disease in Patients With Long Duration of Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 2018, Vol.41, no.4, pp.815-822. doi: 10.2337/dc17-2250.

19. Groop P.H., Thomas M.C., Moran J.L., Wadèn J., Thorn L.M., Mäkinen V.P., Rosengård-Bärlund M., Saraheimo M., Hietala K., Heikkilä O., Forsblom C., FinnDiane Study Group. The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes, 2009, Vol. 58, no.7, pp.1651-1658. doi: 10.2337/db08-1543.

20. Groschwitz K.R., Hogan S.P. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol, 2009, Vol.124, pp.3–20. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2009.05.038.

21. Grotendorst G. R., Smale G., Pencev D. Production of transforming growth factor beta by human peripheral blood monocytes and neutrophils. Journal of cellular physiology, 1989, Vol.140, no.2, pp.396–402. https://doi.org/10.1002/jcp.1041400226

22. Grylls A., Seidler K., Neil J. Link between microbiota and hypertension: Focus on LPS/TLR4 pathway in endothelial dysfunction and vascular inflammation, and therapeutic implication of probiotics. Biomed Pharmacother, 2021, Vol.137, p.111334. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111334.

23. Gubern C., López-Bermejo A., Biarnés J., Vendrell J., Ricart W., Fernández-Real J.M. Natural antibiotics and insulin sensitivity: the role of bactericidal/permeability-increasing protein. Diabetes, 2006, Vol.55, no.1, pp.216-24.

24. He Y., Ou Z., Chen X., Zu X., Liu L., Li Y., Cao Z., Chen M., Chen Z., Chen H., Qi L., Wang L. LPS/TLR4 Signaling Enhances TGF-β Response Through Downregulating BAMBI During Prostatic Hyperplasia. Sci Rep., 2016, Vol.31, no.6, p.27051. doi: 10.1038/srep27051.

25. Heo S.K., Yun H.J., Noh E.K., Park W.H., Park S.D. LPS induces inflammatory responses in human aortic vascular smooth muscle cells via Toll-like receptor 4 expression and nitric oxide production. Immunol Lett., 2008, Vol.120, no.1-2, pp.57-64. doi: 10.1016/j.imlet.2008.07.002.

26. Hippenstiel S., Soeth S., Kellas B., Fuhrmann O., Seybold J., Krüll M., Eichel-Streiber C., Goebeler M., Ludwig S., Suttorp N. Rho proteins and the p38-MAPK pathway are important mediators for LPS-induced interleukin-8 expression in human endothelial cells. Blood, 2000, Vol.95, no.10, pp.3044-3051.

27. Htay T., Soe K., Lopez-Perez A., Doan A.H., Romagosa M.A., Aung K. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. Curr Cardiol Rep., 2019, Vol.21, no.6, p.45. doi: 10.1007/s11886-019-1133-9.

28. Jin M., Sun C.Y., Zang B.X. Hydroxysafflor yellow A attenuate lipopolysaccharide-induced endothelium inflammatory injury. Chin J Integr Med., 2016, Vol.22, no.1, pp.36-41. doi: 10.1007/s11655-015-1976-x.

29. Ju H., Behm D.J., Nerurkar S., Eybye M.E., Haimbach R.E., Olzinski A.R., Douglas S.A., Willette R.N. p38 MAPK inhibitors ameliorate target organ damage in hypertension: Part 1. p38 MAPK-dependent endothelial dysfunction and hypertension. J Pharmacol Exp Ther., 2003, Vol.307, no.3, pp.932-938. doi: 10.1124/jpet.103.057422.

30. Kelly A., Houston S.A., Sherwood E., Casulli J., Travis M.A. Regulation of Innate and Adaptive Immunity by TGFβ. Adv Immunol., 2017, Vol.134, pp.137-233. doi: 10.1016/bs.ai.2017.01.001.

31. Khalil M.M., Ali H.A., Al-Hilo M.A.H. Role of Zonulin level as new metabolic biomarker in diabetes mellitus patients and associated complications. AIP Conference Proceedings, 2022, Vol.2386, p.030013. doi: 10.1063/5.0066876

32. Kim E.Y., Kim B.C. Lipopolysaccharide inhibits transforming growth factor-beta1-stimulated Smad6 expression by inducing phosphorylation of the linker region of Smad3 through a TLR4–IRAK1–ERK1/2 pathway. FEBS Letters, 2011, Vol.585, no.5, pp.779-785. doi: 10.1016/j.febslet.2011.01.044.

33. Lassenius M.I., Pietiläinen K.H., Kaartinen K., Pussinen P.J., Syrjänen J., Forsblom C., Pörsti I., Rissanen A., Kaprio J., Mustonen J., Groop P.H., Lehto M., FinnDiane Study Group. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care, 2011, Vol.34, no.8, pp.1809-1815. doi: 10.2337/dc10-2197.

34. Li X.Y., He J.L., Liu H.T., Li W.M., Yu C. Tetramethylpyrazine suppresses interleukin-8 expression in LPS-stimulated human umbilical vein endothelial cell by blocking ERK, p38 and nulear factor-kappaB signaling pathways. J Ethnopharmacol., 2009, Vol.125, no.1, pp. 83-89. doi: 10.1016/j.jep.2009.06.008.

35. Liang C.F., Liu J.T., Wang Y., Xu A., Vanhoutte P.M. Toll-like receptor 4 mutation protects obese mice against endothelial dysfunction by decreasing NADPH oxidase isoforms 1 and 4. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2013, Vol.33, no.4, pp. 777-84. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.301087.

36. Lind M., Svensson A.M., Kosiborod M., Gudbjörnsdottir S., Pivodic A., Wedel H., Dahlqvist S., Clements M., Rosengren A. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med., 2014, Vol.371, no.21, pp.1972-1982. doi: 10.1056/NEJMoa1408214.

37. Liu H.T., Li W.M., Li X.Y., Xu Q.S., Liu Q.S., Bai X.F., Yu C., Du Y.G. Chitosan oligosaccharides inhibit the expression of interleukin-6 in lipopolysaccharide-induced human umbilical vein endothelial cells through p38 and ERK1/2 protein kinases. Basic Clin Pharmacol Toxicol., 2010, Vol.106, no.5, pp.362-371. doi: 10.1111/j.1742-7843.2009.00493.x.

38. Liu X., Lu L., Yao P., Ma Y., Wang F., Jin Q., Ye X., Li H., Hu F.B., Sun L., Lin X. Lipopolysaccharide binding protein, obesity status and incidence of metabolic syndrome: a prospective study among middle-aged and older Chinese. Diabetologia, 2014, Vol.57, no.9, pp.1834-1841. doi: 10.1007/s00125-014-3288-7.

39. Ma J., Li H. The Role of Gut Microbiota in Atherosclerosis and Hypertension. Front Pharmacol., 2018,Vol.9, p.1082. doi: 10.3389/fphar.2018.01082.

40. Mahmoodpoor F., Rahbar Saadat Y., Barzegari A., Ardalan M., Zununi Vahed S. The impact of gut microbiota on kidney function and pathogenesis. Biomed Pharmacother., 2017, Vol.93, pp.412-419. doi: 10.1016/j.biopha.2017.06.066.

41. Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol., 2016, Vol.12, no.6, pp.325-38. doi: 10.1038/nrneph.2016.48.

42. Mitchell K., Shah J.P., Tsytsikova L.V., Campbell A.M., Affram K., Symes A.J. LPS antagonism of TGF-β signaling results in prolonged survival and activation of rat primary microglia. J Neurochem., 2014, Vol.129, no.1, pp.155-68. doi: 10.1111/jnc.12612.

43. Mønsted M.Ø., Falck N.D., Pedersen K., Buschard K., Holm L.J., Haupt-Jorgensen M. Intestinal permeability in type 1 diabetes: An updated comprehensive overview. J Autoimmun., 2021, Vol.122, p.102674. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102674.

44. Musso G., Gambino R., Cassader M. Interactions between gut microbiota and host metabolism predisposing to obesity and diabetes. Annu Rev Med., 2011, Vol.62, pp.361-380. doi: 10.1146/annurev-med-012510-175505.

45. Okorokov P.L., Anikhovskaia I.A., Volkov I.E., Iakovlev M.Iu. [Intestinal endotoxin in induction of type 1 diabetes]. Fiziol Cheloveka, 2011, Vol.37, no.2, pp,138-141.

46. Petrie D., Lung T.W., Rawshani A., Palmer A.J., Svensson A.M., Eliasson B., Clarke P. Recent trends in life expectancy for people with type 1 diabetes in Sweden. Diabetologia, 2016, Vol.59, no.6, pp.1167-1176. doi: 10.1007/s00125-016-3914-7.

47. Raetz C.R., Whitfield C. Lipopolysaccharide endotoxins. Annu Rev Biochem., 2002, Vol.71, pp.635-700. doi: 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414.

48. Rawshani A., Rawshani A., Franzén S., Eliasson B., Svensson A.M., Miftaraj M., McGuire D.K., Sattar N., Rosengren A., Gudbjörnsdottir S. Range of Risk Factor Levels: Control, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes Mellitus. Circulation, 2017, Vol.135, no.16, pp.1522-1531. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025961.

49. Sapone A., de Magistris L., Pietzak M., Clemente M.G., Tripathi A., Cucca F., Lampis R., Kryszak D., Cartenì M., Generoso M., Iafusco D., Prisco F., Laghi F., Riegler G., Carratu R., Counts D., Fasano A. Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Diabetes, 2006, Vol.55, no.5, pp.1443-1449. doi: 10.2337/db05-1593.

50. Shi Y., Massagué J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell, 2003, Vol.113, no.6, pp.685-700. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00432-x.

51. Sirin F.B., Korkmaz H., Torus B., Bozkurt M., Kumbul D.D. The role of zonulin in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Turkish Journal of Biochemistry, 2021, Vol.46, no.3, pp. 317-322. https://doi.org/10.1515/tjb-2020-0575

52. Soedamah-Muthu S.S., Vergouwe Y., Costacou T., Miller R.G., Zgibor J., Chaturvedi N., Snell-Bergeon J.K., Maahs D.M., Rewers M., Forsblom C., Harjutsalo V., Groop P.H., Fuller J.H., Moons K.G., Orchard T.J. Predicting major outcomes in type 1 diabetes: a model development and validation study. Diabetologia, 2014, Vol.57, no.11, pp.2304-2314. doi: 10.1007/s00125-014-3358-x.

53. Sun L., Xiu M., Wang S., Brigstock D.R., Li H., Qu L., Gao R. Lipopolysaccharide enhances TGF-β1 signalling pathway and rat pancreatic fibrosis. J Cell Mol Med., 2018, Vol.22, no.4, pp.2346-2356. doi: 10.1111/jcmm.13526.

54. Tang W.H.W., Li D.Y., Hazen S.L. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol., 2019, Vol.16, no.3, pp.137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.

55. Toral M., Romero M., Jiménez R., Robles-Vera I., Tamargo J., Martínez M.C., Pérez-Vizcaíno F., Duarte J. Role of UCP2 in the protective effects of PPARβ/δ activation on lipopolysaccharide-induced endothelial dysfunction. Biochem Pharmacol., 2016, Vol.110-111, pp.25-36. doi: 10.1016/j.bcp.2016.05.004.

56. van Hecke M.V., Dekker J.M., Stehouwer C.D., Polak B.C., Fuller J.H., Sjolie A.K., Kofinis A., Rottiers R., Porta M., Chaturvedi N., EURODIAB prospective complications study. Diabetic retinopathy is associated with mortality and cardiovascular disease incidence: the EURODIAB prospective complications study. Diabetes Care, 2005, Vol.28, no.6, pp.1383-1389. doi: 10.2337/diacare.28.6.1383.

57. Vatanen T., Kostic A.D., d'Hennezel E., Siljander H., Franzosa E.A., Yassour M., Kolde R., Vlamakis H., Arthur T.D., Hämäläinen A.M., Peet A., Tillmann V., Uibo R., Mokurov S., Dorshakova N., Ilonen J., Virtanen S.M., Szabo S.J., Porter J.A., Lähdesmäki H., Huttenhower C., Gevers D., Cullen T.W., Knip M., DIABIMMUNE Study Group, Xavier R.J. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell, 2016, Vol.165, no.4, pp.842-853. doi: 10.1016/j.cell.2016.04.007.

58. Vistisen D., Andersen G.S., Hansen C.S., Hulman A., Henriksen J.E., Bech-Nielsen H., Jørgensen M.E. Prediction of First Cardiovascular Disease Event in Type 1 Diabetes Mellitus: The Steno Type 1 Risk Engine. Circulation, 2016, Vol.133, no.11, pp.1058-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018844.

59. Wang Y., Zhang M.X., Meng X., Liu F.Q., Yu G.S., Zhang C., Sun T., Wang X.P., Li L., Wang Y.Y., Ding S.F., Yang J.M., Zhang Y. Atorvastatin suppresses LPS-induced rapid upregulation of Toll-like receptor 4 and its signaling pathway in endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2011, Vol.300, no.5, pp.H1743-52. doi: 10.1152/ajpheart.01335.2008.

60. Wood H.L.K., DeBoer M.D., Fasano A. Zonulin as a potential putative biomarker of risk for shared type 1 diabetes and celiac disease autoimmunity. Diabetes Metab Res Rev., 2020, Vol.36, no.5, p.e3309. doi: 10.1002/dmrr.3309.

61. Yan W., Zhao K., Jiang Y., Huang Q., Wang J., Kan W., Wang S. Role of p38 MAPK in ICAM-1 expression of vascular endothelial cells induced by lipopolysaccharide. Shock, 2002, Vol.17, no.5, pp.433-438. doi: 10.1097/00024382-200205000-00016.

62. Zhao W., Li C., Gao H., Wu Q., Shi J., Chen X. Dihydrotanshinone I Attenuates Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice: Role of NOX4/NF-κB Mediated Lectin-Like Oxidized LDL Receptor-1 (LOX-1) of the Endothelium. Front Pharmacol., 2016, Vol.7, p.418. doi: 10.3389/fphar.2016.00418.

63. Zhao W., Ma G., Chen X. Lipopolysaccharide induced LOX-1 expression via TLR4/MyD88/ROS activated p38MAPK-NF-κB pathway. Vascul Pharmacol., 2014, Vol.63, no.3, pp.162-172.