Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду и ангиопоэтиноподобный белок 4-го типа как маркеры иммунного воспаления и остеопоротических процессов у больных ревматоидным артритом

Низкоэнергетические переломы при ревматоидном артрите (РА) чаще встречаются у пациентов с высокой активностью и большой длительностью заболевания, а также с высокими титрами антицитруллинированных антител (ACPA). При воспалительных артритах также отмечено повышение экспрессии ангиопоэтиноподобного белка 4-го типа (ANGPTL4) в костной ткани. Целью исследования был анализ влияния ACPA и ANGPTL4 на системную минеральную плотность кости у пациентов с установленным РA. Антитела к ACPA и содержание ANGPTL4 были протестированы в сыворотке крови 96 больных РА (женщин 91,7%) с помощью иммуноферментного метода. Минеральную плотность поясничных позвонков (BMD_L1–L4), шейки бедра и бедренной кости в целом (BMD_total) измеряли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). В исследуемой группе ACPA и ANGPTL4 были положительными у 61,5% и 41,7% пациентов соответственно. ACPA отрицательно коррелировал с BMD_total, а ANGPTL4 – с BMDL1-L4 (р < 0,05). Разделение пациентов на группы с низкой (n = 34) и высокой (n = 62) активностью по DAS28 продемонстрировало значимое повышение ACPA с ростом активности РА (р = 0,042). Показатели ACPA и ANGPTL4 также были значительно выше в группе больных РА с остеопорозом (ОП) (n = 45) по сравнению с таковыми в группе РА без ОП (n = 51) (р = 0,002 и р = 0,028 соответственно). В общей группе больных РА возраст, индекс массы тела (ИМТ), длительность и активность заболевания не оказывали значимого влияние на ACPA. Но в группе больных РА с ОП зависимость между АСРА и DAS28 стала достоверной (b = 0,31, р = 0,039). Для ANGPTL4 в общей группе больных РА из всех представленных переменных значимой была только длительность заболевания (b = 0,31, р = 0,039). В регрессионной модели показатель BMD_total в равной степени зависел от возраста пациентов (b = -0,28), ИМТ (b = 0,25) и уровня ACPA (b = -0,26). Поиск связи BMD_L1-L4 с различными характеристиками РА продемонстрировал сильное влияние только ANGPTL4 (b = -0,74; R² = 0,57). Обнаруженная зависимость ANGPTL4 и снижения BMD именно в губчатом слое кости позволяет выделить группу пациентов РА с высоким содержанием ANGPTL4 в качестве группы риска именно по переломам позвоночника, и рассмотреть ANGPTL4 в качестве потенциальной мишени для лечения остеопоротических нарушений.

1. Abdelhafiz D., Baker T., Glascow D.A., Abdelhafiz A. Biomarkers for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis – a systematic review. Postgrad. Med., 2023, Vol. 135, no. 3, pp. 214-223.

2. Adami G., Saag K.G. Osteoporosis pathophysiology, epidemiology, and screening in rheumatoid arthritis. Curr. Rheumatol. Rep., 2019, Vol. 21, no. 7, 34. doi: 10.1007/s11926-019-0836-7.

3. Aleksandrov V.A., Shilova L.N., Aleksandrov A.V., Osmanova G.Y., Aleksandrova N.V., Zborovskaya I.A. The decrease in bone mineral density depends on the concentrations of angiopoietin-like protein type 4 in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2021, Vol. 80, no. S1, 225. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-eular.2266.

4. D’Onofrio B., di Lernia M., de Stefano L., Bugatti S., Montecucco C., Bogliolo L. Personalized therapeutic strategies in the management of osteoporosis in patients with autoantibody-positive rheumatoid arthritis. J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 9, 2341. doi: 10.3390/jcm11092341

5. Fang Q., Zhou C., Nandakumar K.S. Molecular and cellular pathways contributing to joint damage in rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 3830212. doi: 10.1155/2020/3830212.

6. Jung Y.K., Kang Y.M., Han S. Osteoclasts in the inflammatory arthritis: implications for pathologic osteolysis. Immune Netw., 2019, Vol. 19, no. 1, e2. doi: 10.4110/in.2019.19.e2.

7. Klose-Jensen R., Tse J.J., Keller K.K., Barnabe C., Burghardt A.J., Finzel S., Tam L.S., Hauge E.M., Stok K.S., Manske S.L. High-resolution peripheral quantitative computed tomography for bone evaluation in inflammatory rheumatic disease. Front. Med., 2020, Vol. 7, 337. doi: 10.3389/fmed.2020.00337.

8. Liu F.J., Xie L.Y., Li H.Z., Cao S.N., Chen Y.Z., Bin-Shi, Wang D.D. Expression of ANGPTL4 in nucleus pulposus tissues is associated with intervertebral disc degeneration. Dis. Markers, 2021, Vol. 2021, 3532716. doi: 10.1155/2021/3532716.

9. Llorente I., García-Castañeda N., Valero C., González-Álvaro I., Castañeda S. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: dangerous liaisons. Front. Med. (Lausanne), 2020, Vol. 7, 601618. doi: 10.3389/fmed.2020.601618.

10. Masuko K. Angiopoietin-like 4: A molecular link between insulin resistance and rheumatoid arthritis. J. Orthop. Res., 2017, Vol. 35, no. 5, pp. 939-943.

11. Olshan D.S., Rader D.J. Angiopoietin-like protein 4: A therapeutic target for triglycerides and coronary disease? J. Clin. Lipidol., 2018, Vol. 12, no. 3, pp. 583-587.

12. Tomizawa T., Ito H., Murata K., Hashimoto M., Tanaka M., Murakami K., Nishitani K., Azukizawa M., Okahata A., D o i K., Saito M., Furu M., Hamaguchi M., Mimori T., Matsuda S. Distinct biomarkers for different bones in osteoporosis with rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2019, Vol. 21, no. 1, 174. doi: 10.1186/s13075-019-1956-1.

13. Wysham K.D., Baker J.F., Shoback D.M. Osteoporosis and fractures in rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 2021, Vol. 33, pp. 270-276.

14. Yu S.F., Chen J.F., Chen Y.C., Wang Y.W., Hsu C.Y., Lai H.M., He H.R., Ko C.H., Chiu W.C., Cheng T.T. The impact of seropositivity on systemic bone loss in rheumatoid arthritis-a 3-year interim analysis of a longitudinal observational cohort study. Front. Med. (Lausanne), 2022, Vol. 9, 885801. doi: 10.3389/fmed.2022.885801.

15. Zeng T., Tan L., Yu J., Wu Y. High density lipoprotein in rheumatoid arthritis: emerging role in predicting inflammation level and osteoporosis occurrence. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2020, Vol. 80, no. 5, pp. 375-380.