Сложная иммунобиология фактора некроза опухолей и новая анти-TNF терапия

Фактор некроза опухолей (TNF) был открыт почти 50 лет назад как в «сывороточный фактор» у мышей после инфекций или инъекции бактериального липополисахарида (ЛПС) и обладающий ярким противоопухолевым эффектом. Молекулярное клонирование установило, что этой активностью обладает небольшой белок (17 кДа), принадлежащий к широкому множеству цитокинов. В силу особенности организации кодирующей последовательности TNF в геноме, все клетки, продуцирующие растворимый TNF, несут на своей поверхности и мембранно-связанный цитокин. Физиологические эффекты TNF опосредованы передачей сигналов через два типа высокоспецифичных рецепторов. Несмотря на гомеостатические и защитные функции TNF, в случае его избыточной системной или локальной продукции могут развиваться различные патологии – от септического шока до хронического воспаления. Поэтому в практической иммунотерапии нашли свое применение не агонисты TNF (от которых ожидали противоопухолевых эффектов), а антагонисты-блокаторы, которые оказались эффективными при лечении целого ряда аутоиммунных заболеваний с воспалительным компонентом. Наши исследования на мышах, основанные на технологиях обратной генетики и экспериментальных моделях заболеваний, выявили парадоксальное свойство TNF, состоящее в том, что одни клеточные источники этого цитокина (такие как миелоидные клетки) способствовали развитию заболеваний, а другие клетки (например, Т-лимфоциты) производили защитную форму того же цитокина. Имеется несколько возможных механистических объяснений этому явлению. Одно из них предполагает, что «патогенный» цитокин продуцируется в растворимом виде и может оказывать системные эффекты, действуя через TNFR1. При этом защитные эффекты связаны с мембранно-связанным TNF, который действует через TNFR2. Известно, что системная антицитокиновая терапия сопровождается нежелательными побочными эффектами, которые гипотетически могут быть объяснены нейтрализацией «полезных» функций конкретного цитокина. На основании этих соображений нами были разработаны прототипы блокаторов TNF, которые ограничивают биодоступность этого цитокина только из его главного «патогенного» источника – миелоидных клеток. Эти блокаторы, называемые MYSTI, представляют собой биспецифичные миниантитела, лишенные Fc-домена и связывающие как TNF, так и поверхностный маркер миелоидных клеток. MYSTI удерживает вновь синтезированный TNF на поверхности клетки-продуцента, а затем интернализует его. Этот новый тип иммунотерапевтических препаратов уже показал эффективность в ряде экспериментальных заболеваний.

1. Anolik J.H., Ravikumar R., Barnard J., Owen T., Almudevar A., Milner E.C.B, Miller C.H., Dutcher P.O., Hadley J.A., Sanz I. Cutting edge: anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis inhibits memory B lymphocytes via effects on lymphoid germinal centers and follicular dendritic cell networks. J. Immunol., 2008, Vol. 180, no. 2, pp. 688-692.

2. Beutler B., Milsark I.W., Cerami A.C. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science, 1985, Vol. 229, no. 4716, pp. 869-871.

3. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin‐induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, Vol. 72, no. 9, pp. 3666-3670.

4. Drutskaya M.S., Nosenko M.A., Gorshkova E.A., Mokhonov V.V., Zvartsev R.V., Polinova A.I., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo. J. Leukoc. Biol., 2020, Vol. 107, no. 6, pp. 933-939.

5. Efimov G.F., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z., Rozov F., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A. Cell type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016, Vol. 113, no. 11, pp. 3006-3011.

6. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol. 19, pp. 163-196.

7. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Marakusha B.I., Shakhov A.N., Murakami T., Drutskaya L.N., Forster I., Clausen B.E., Tessarollo L., Ryffel B., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by T cells and macrophages/ neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity, 2005, Vol. 22, no. 1, pp. 93-104.

8. Kruglov A.A., Drutskaya M.S., Schlienz D., Gorshkova E.A., Kurz K., Morawietz L., Nedospasov S.A. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2020, Vol. 79, no. 11, pp. 1453-1459.

9. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell, 2001, Vol. 104, no. 4, pp. 487-501.

10. Marino M.W., Dunn A., Grail D., Inglese M., Noguchi Y., Richards E., Jungbluth A., Wada H., Moore M., Williamson B., Basu S., Old L.J. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, Vol. 94, no. 15, pp. 8093-8098.

11. Muller U., Jongeneel C.V., Nedospasov S.A., Lindall K.F., Steinmetz M. Tumor necrosis factor and lymphotoxin genes map close to H-2D in the mouse major histocompatibility complex. Nature, 1987, Vol. 325, pp. 265-267.

12. Nedospasov S.A., Hirt B., Shakhov A.N., Dobrynin V.N., Kawashima E., Jongeneel C.V. The genes coding for tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta) are tandemly arranged on the chromosome 17 of the mouse. Nucleic. Acids. Res., 1986, Vol. 14, pp. 7713-7725.

13. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med., 1996, Vol. 184, no. 4, pp. 1397-1411.

14. Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S., Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A., Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature, 1984, Vol. 312, no. 5996, pp. 724-729.

15. Spies T., Morton C.C., Nedospasov S.A., Fiers W., Pious D., Strominger J.L. Genes for the tumor necrosis factors alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, Vol. 83, pp. 8699-8702.