Цитокиновый профиль больных хроническим миелолейкозом

Развитие резистентности к ингибиторам тирозинкиназ (ИТК) в настоящее время является важной клинической проблемой в лечении больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что одним из BCR/ABL-независимых факторов резистентности может являться аберрантная секреция цитокинов, способствующая персистированию лейкемических стволовых клеток на фоне непрерывной таргетной терапии.

Цель исследования – изучение концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных ХМЛ в зависимости от эффективности лечения.

Определение концентрации цитокинов TNFα, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-18, IFNα и VEGF-А в сыворотке крови больных ХМЛ в хронической фазе (n = 84) и условно здоровых лиц (n = 30) проводили с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Больные ХМЛ в зависимости от длительности терапии были разделены на 3 группы: группа I – впервые выявленные больные (n = 10), группа II – больные, получающие терапию менее 12 месяцев (n = 10), и группа III – больные, получающие терапию более 12 месяцев – (n = 64).

Результаты исследования показали, что концентрация цитокинов среди больных ХМЛ статистически значимо различалась в зависимости от длительности терапии. Достоверно более высокая концентрация цитокинов IL-17, IL-6, IL-1β, IL-10, IL-18, IL-2 и TNFα была характерна для I группы больных по сравнению с контрольной группой. II группа больных также характеризовалась достоверно более высокими концентрациями TNFα, IL-6, IL-10, IL-18 и IFNα по сравнению с контрольной, а также IFNα по сравнению с группами I и III. У III группы больных концентрации IL-17, IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10, IL-18 были статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой. При сравнении показателей больных III группы с больными I группы установлено, что концентрации IL-1β, IL-2 и IL-18 были статистически значимо ниже. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем экспрессии химерного гена BCR/ABL – маркера ХМЛ и концентрацией IL-1β и IL-17. Результаты ROC-анализа показали высокое качество моделей, характеризующее достижение большого молекулярного ответа (БМО) при низких концентрациях в сыворотке крови IL-1β, IL-6, IL-17 и VEFG.

Таким образом, результаты исследования показали, что определение концентрации IL-1β, IL-6, IL-17 и VEGF может являться прогностическим маркером для оценки эффективности терапии и вероятности достижения БМО у больных ХМЛ.

1. Клинические рекомендации. Хронический миелолейкоз, 2020. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/142.

2. Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск, 2014. 128 с.

3. Ågerstam H., Hansen N., von Palffy S., Sandén C., Reckzeh K., Karlsson C., Lilljebjörn H., Landberg N., Askmyr M., Högberg C., Rissler M., Porkka K., Wadenvik H., Mustjoki S., Richter J., Järås M., Fioretos T. IL1RAP antibodies block IL-1-induced expansion of candidate CML stem cells and mediate cell killing in xenograft models. Blood, 2016, Vol. 128, no. 23, рр. 2683-2693.

4. Fisher D.A.C., Fowles J.S., Zhou A., Oh S.T. Inflammatory pathophysiology as a contributor to myeloproliferative neoplasms. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 683401. doi: 10.3389/fimmu.2021.683401.

5. Greten F.R., Grivennikov S.I. Inflammation and cancer: triggers, mechanisms and consequences. Immunity, 2019, Vol. 51, no. 1, рр. 27-41.

6. Herrmann O., Kuepper M.K., Bütow M., Costa I.G., Appelmann I., Beier F., Luedde T., Braunschweig T., Koschmieder S., Brümmendorf T.H., Schemionek M. Infliximab therapy together with tyrosine kinase inhibition targets leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia. BMC Cancer, 2019, Vol. 19, no. 1, 658. doi: 10.1186/s12885-019-5871-2.

7. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T., Schiffer C., Apperley J.F., Cervantes F., Clark R.E., Cortes J.E., Deininger M.W., Guilhot F., Hjorth-Hansen H., Hughes T.P., Jannsen J.J.W.M., Kantarjian H.M., Kim D.W., Larson R.A., Lipton J.H., Mahon F.X., Mayer J., Nicolini F., Niederwieser D., Pane F., Radich J.P., Rea D., Richter J., Rosti G., Rousselot P., Saglio G., Saußele S., Soverini S., Steegmann J.L., Turkina A., Zaritskey A., Hehlmann R. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia, 2020, Vol. 34, pp. 966-984.

8. Kvasnicka H.M., Thiele J., Staib P., Schmitt-Graeff A., Griesshammer M., Klose J., Engels K., Krieneret S. Reversal of bone marrow angiogenesis in chronic myeloid leukemia following imatinib mesylate (STI571) therapy. Blood, 2004, Vol. 103, pp. 3549-3551.

9. Lan T., Chen L., Wei X. Inflammatory cytokines in cancer: comprehensive understanding and clinical progress in gene therapy. Cells, 2021, Vol. 10, no. 1, 100. doi: 10.3390/cells10010100.

10. Luciano M., Krenn P.W., Horejs-Hoeck J. The cytokine network in acute myeloid leukemia. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 1000996. doi: 10.3390/cells10010100.

11. Masselli E., Pozzi G., Gobbi G., Merighi S., Gessi S., Vitale M., Carubbi C. Cytokine profiling in myeloproliferative neoplasms: overview on phenotype correlation, outcome prediction, and role of genetic variants. Cells, 2020, Vol. 9, no. 9, 2136. doi: 10.3390/cells9092136.

12. Mikkola T., Almahmoudi R., Salo T., Al-Samadi A. Variable roles of interleukin-17F in different cancers. BMC Cancer, 2022, Vol. 22, no. 1, 54. doi: 10.1186/s12885-021-08969-0.

13. Nievergall E., Reynolds J., Kok C.H., Watkins D.B., Biondo M., Busfield S.J., Vairo G., Fuller K., Erber W.N., Sadras T., Grose R., Yeung D.T., Lopez A.F., Hiwase D.K., Hughes T.P., White D.L. TGF-α and IL-6 plasma levels selectively identify CML patients who fail to achieve an early molecular response or progress in the first year of therapy. Leukemia, 2016, Vol. 30, no. 6, рр. 1263-1272.

14. Reynaud D., Pietras E., Barry-Holson K., Mir A., Binnewies M., Jeanne M., Sala-Torra O., Radich J.P., Passegué E. IL-6 controls leukemic multipotent progenitor cell fate and contributes to chronic myelogenous leukemia development. Cancer Cell, 2011, Vol. 20, no. 5, рр. 661-673.

15. Riether C., Schürch C.M., Ochsenbein A.F. Regulation of hematopoietic and leukemic stem cells by the immune system. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22, no. 2, рр. 187-198.

16. Saraiva M., Vieira P., O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 1, e20190418. doi: 10.1084/jem.20190418.

17. Shah M., Bhatia R. Preservation of quiescent chronic myelogenous leukemia stem cells by the bone marrow microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol., 2018, Vol. 1100, pp. 97-110.

18. Sharma K., Singh U., Rai M., Shukla J., Gupta V., Narayan G., Kumar S. Interleukin 6 and disease transformation in chronic myeloid leukemia: A Northeast Indian population study. J. Cancer Res. Ther., 2020, Vol. 16, no. 1, рр. 30-33.

19. Shen N., Liu S., Cui J., Li Q., You Y., Zhong Z., Cheng F., Guo A.Y., Zou P., Yuan G., Zhu X. Tumor necrosis factor α knockout impaired tumorigenesis in chronic myeloid leukemia cells partly by metabolism modification and miRNA regulation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 29, no. 12, р. 2355-2364.

20. Zhang B., Ho Y.W., Huang Q., Maeda T., Lin A., Lee S.U., Hair A., Holyoake T.L., Huettner C., Bhatia R. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia. Cancer Cell, 2012, Vol. 21, no. 4, pp. 577-592.

21. Zhao J., Chen X., Herjan T., Li X. The role of interleukin-17 in tumor development and progression. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 1, е20190297. doi: 10.1084/jem.20190297.