Влияние трофобластического β1-гликопротеина на дифференцировку миелоидных супрессорных клеток

Миелоидные супрессорные клетки (MDSC) – гетерогенная клеточная популяциия, угнетающая функции, преимущественно, Т-лимфоцитов при здоровой беременности и патологиях. MDSC считаются одними из ключевых регуляторов иммунных реакций, поиск способов управления которыми крайне актуален для терапии рака, аутоиммунных заболеваний, невынашивания беременности и посттрансплантационных осложнений. Механизмы иммуносупрессии MDSC связаны с экспрессией молекул CD73, ADAM17, PD-L1, продукцией аргиназы 1 (Arg 1), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и цитокинов IL-10 и TGF-b1.

Трофобластический b1-гликопротеин (ТБГ) – гликопротеин беременности. Описаны его модулирующие эффекты в отношении дендритных клеток и макрофагов, опосредующие сдвиг фенотипов T-клеток в сторону Th2 и Treg. Ранее нами было показано что нативный ТБГ подавляет дифференцировку Тh17 и продукцию ими провоспалительных цитокинов. Кроме того, этот гликопротеин стимулировал продукцию IDO моноцитами и дифференцировку Treg.

Так как функции и специфичность нативных и рекомбинантных белков отличаются, а рекомбинантные белки более доступны и перспективны, необходимо исследовать оба вида препаратов.

Учитывая иммуномодулирующие свойства ТБГ, а также ключевую роль MDSC в патологиях, целью нашей работы стала оценка влияния нативного и рекомбинантного ТБГ на дифференцировку MDSC in vitro.

MDSC дифференцировали из CD11b⁺ клеток периферической крови. Клетки культивировали 7 дней, поэтапно добавляя GM-CSF, IL-1b и LPS. Hативный (н) (1,10 и 100 мкг/мл) и рекомбинантный (р) (1 и 10 мкг/мл) ТБГ вносили в культуры за три дня до окончания инкубации. Методом проточной цитометрии определяли процент MDSC (Lin^-HLA-DR^-CD11b⁺CD33⁺) от клеток в культуре, а также проценты M(Lin^-HLA-DR^-CD11b⁺CD33⁺CD14⁺CD66b^-), PMN(Lin^-HLA-DR^-CD11b⁺CD33⁺CD14-CD66b⁺) и e-MDSC (Lin^-HLA-DR^-CD11b⁺CD33⁺CD14^-CD66b^-) от общего количества MDSC.

Обнаружено, что нТБГ не влиял на процент MDSC в культурах. Однако рТБГ (1 мкг/мл) увеличивал процент этих клеток по сравнению с контролем. нТБГ (1 и 10 мкг/мл) и рТБГ (10 мкг/мл) увеличивали процент M-MDSC. Кроме того, рТБГ (10 мкг/мл) угнетал дифференцировку CD11b⁺ клеток в PMN-MDSC. Процент e-MDSC под действием ТБГ не изменялся.

Можно сделать вывод, что цитокиновый фон в культурах CD11b⁺клеток способствовал дифференцировке преимущественно M-MDSC, сходно с опухолевым микроокружением, а нативный и рекомбинантный ТБГ усиливали этот эффект.

Таким образом, нТБГ и рТБГ обладают способностью модулировать дифференцировку MDSC, увеличивая их количество, преимущественно за счет моноцитарной субпопуляции. Этот факт открывает перспективы для новых исследований, касающихся направленного манипулирования клетками MDSC с целью применения клеточных технологий в науке и медицине.

1. Atretkhany K.-S.R., Drutskaya M.S. Myeloid suppressor cells and pro-inflammatory cytokines as targets for cancer therapy. Biochemistry, 2016, Vol. 81, no. 12, pp. 1520-1529.

2. Blois S.M., Sulkowski G., Tirado-González I., Warren J., Freitag N., Klapp B.F., Rifkin D., Fuss I., Strober W., Dveksler G.S. Pregnancy-specific glycoprotein 1 (PSG1) activates TGF-β and prevents dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis in mice. Mucosal Immunol., 2014, Vol. 7, no. 2, pp.348-358.

3. Bohn H., Johannsen R., Kraus W. New placental protein (PP15) with immunosuppressive properties. Arch. Gynaecol., 1980, no.230, pp.167-172.

4. Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, pp. 3-8.

5. Hertz J. B., Schultz-Larsen P. Human placental lactogen, pregnancy-specific beta-1-glycoprotein and alphafetoprotein in serum in threatened abortion. Int. J. Gynaecol .Obstet., 1983, no. 21, pp. 111-117.

6. Jayaraman P., Parikh F., Newton J.M., Hanoteau A., Rivas C., Krupar R., Rajapakshe K., Pathak R., Kanthaswamy K., MacLaren C., Huang S., Coarfa C., Spanos C., Edwards D.P., Parihar R., Sikora A.G. TGF-β1 programmed myeloid-derived suppressor cells (MDSC) acquire immune-stimulating and tumor killing activity capable of rejecting established tumors in combination with radiotherapy. Oncoimmunology, 2018, Vol. 7, no. 10, e1490853. doi: 10.1080/2162402X.2018.1490853.

7. Mojsilovic S., Mojsilovic S.S., Bjelica S., Santibanez J.F. Transforming growth factor-beta1 and myeloidderived suppressor cells: A cancerous partnership. Dev. Dyn., 2022, Vol. 251, no. 1, pp. 105-124.

8. Ostrand-Rosenberg S., Sinha P., Figley C., Long R., Park D., Carter D., Clements V.K. Frontline Science: Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) facilitate maternal-fetal tolerance in mice. J. Leukoc. Biol., 2017, Vol. 101, no. 5, pp. 1091-1101.

9. Pang B., Hu C., Li H., Nie X., Wang K., Zhou C., Yi H. Myeloid-derived suppressor cells: Escorts at the maternal-fetal interface. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, e1080391. doi: 10.3389/fimmu.2023.1080391.

10. Rayev M.B. Method for isolation and purification of trophoblastic β1-glycoprotein. RF Patent. 2009; 2367449 (Bull): 26.

11. Tatarinov Y.S., Masyukevich V.N. Immunochemical identification of new β-1 globulin in the blood serum of pregnant women. Bull. Eksp. Biol. Med. USSR, 1970, no. 69, pp. 66-68. (In Russ.)

12. Temur M., Serpim G., Tuzluoğlu S., Taşgöz F.N., Şahin E., Üstünyurt E. Comparison of serum human pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 levels in pregnant women with or without preeclampsia. J. Obstet. Gynaecol., 2020, Vol. 8, pp. 1074-1078.

13. Timganova V.P., Zamorina S.A., Litvinova L.S., Todosenko N.M., Bochkova M.S., Khramtsov P.V., Rayev M.B. The effects of human pregnancy-specific β1-glycoprotein preparation on Th17 polarization of CD4+ cells and their cytokine profile. BMC Immunol., 2020, Vol. 21, no. 1, e56. doi: 10.1186/s12865-020-00385-6.

14. Veglia F., Sanseviero E., Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat. Rev. Immunol., 2021, no. 21, pp. 485-498.

15. Youn J.I., Gabrilovich D.I. The biology of myeloid-derived suppressor cells: the blessing and the curse of morphological and functional heterogeneity. Eur. J. Immunol., 2010, Vol. 40, no. 11, pp. 2969-2975.