Иммунометаболические изменения макрофагов в ответ на экстракт пылевого клеща

Молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза астмы, одного из наиболее распространенных хронических заболеваний дыхательной системы, остаются не до конца изученными. Отсутствие специфичной и высокоэффективной терапии для некоторых подтипов этого гетерогенного заболевания требует поиска новых подходов к лечению. Один из таких подходов может заключаться в воздействии на иммунометаболические функции миелоидных клеток. Этот подход уже нашел свое применение в терапии рака и других заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют макрофаги. Ранее было показано, что патогенез аллергической астмы, возникающей в ответ на распространенный сложный аллерген клеща домашней пыли, обусловлен метаболическим TNFопосредованным перепрограммированием альвеолярных макрофагов. Это дает основания предполагать, что влияние на процесс продукции TNF или метаболические адаптации с помощью специфичных блокаторов могут также привести к ослаблению симптомов течения заболевания в целом. В данной работе было экспериментально проверено, сохраняется ли ранее описанный фенотип, возникающий у макрофагов в ответ на экстракт клеща домашней пыли (house dust mite, HDM) при культивировании в стандартной среде DMEM, в более физиологичных условиях – в среде близкой по составу к плазме крови. Также нами были проанализированы открытые базы данных секвенирования РНК из альвеолярных макрофагов, полученных от пациентов с астмой или из легких мышей в экспериментальной модели HDM-индуцированной астмы, с целью поиска и сравнения происходящих метаболических изменений. Было показано, что при культивировании в условиях близких к физиологическим, как и на классической среде, макрофаги в ответ на активацию HDM одновременно увеличивают показатели дыхания и гликолиза, а также продуцируют TNF. Наблюдаемый фенотип согласуется с данными транскриптомного анализа, выполненного на образцах человека и мыши, в которых было выявлено увеличение экспрессии генов, относящихся к гликолизу, окислительному фосфорилированию и сигнальному пути TNF. Таким образом, данные подтверждают релевантность фенотипа, полученного in vitro, изменениям происходящим в системах in vivo. На следующем этапе потребуется также функциональная верификация на уровне продуцируемых метаболитов, белков и изменений метаболической активности. Кроме того, в дальнейшем предстоит установить, как блокировка отдельных метаболических путей влияет на особенности функционального фенотипа макрофагов, возникающего в ответ на HDM, и способно ли данное воздействие облегчать симптомы астмы.

1. Branchett W.J., O’Garra A., Lloyd C.M. Transcriptomic analysis reveals diverse gene expression changes in airway macrophages during experimental allergic airway disease. Wellcome Open Res., 2020, Vol. 5, 101. doi: 10.12688/wellcomeopenres.15875.2.

2. Golikov M.V., Bartosch B., Smirnova O.A., Ivanova O.N., Ivanov A.V. Plasma-like culture medium for the study of viruses. mBio, 2023, Vol. 14, no. 1, e0203522. doi: 10.1128/mbio.02035-22.

3. Kaymak I., Luda K.M., Duimstra L.R., Ma E.H., Longo J., Dahabieh M.S., Faubert B., Oswald B.M., Watson M.J., Kitchen-Goosen S.M., DeCamp L.M., Compton S.E., Fu Z., DeBerardinis R.J., Williams K.S., Sheldon R.D., Jones R.G. Carbon source availability drives nutrient utilization in CD8+ T cells. Cell Metab., 2022, Vol. 34, no. 9, pp. 1298-1311.e6.

4. Lechner A., Henkel F.D.R., Hartung F., Bohnacker S., Alessandrini F., Gubernatorova E.O., Drutskaya M.S., Angioni C., Schreiber Y., Haimerl P., Ge Y., Thomas D., Kabat A.M., Pearce E.J., Ohnmacht C., Nedospasov S.A., Murray P.J., Chaker A.M., Schmidt-Weber C.B., Esser-von Bieren J. Macrophages acquire a TNF-dependent inflammatory memory in allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 149, no. 6, pp. 2078-2090.

5. Namakanova O.A., Gorshkova E.A., Zvartsev R.V., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S., Gubernatorova E.O. Therapeutic Potential of Combining IL-6 and TNF Blockade in a Mouse Model of Allergic Asthma. Int. J. Mol .Sci., 2022, Vol. 23, no. 7, 3521. doi: 10.3390/ijms23073521.

6. Yang J., Scicluna B.P., van Engelen T.S.R., Bonta P.I., Majoor C.J., Van’t Veer C., de Vos A.F., Bel E.H., van der Poll T. Transcriptional changes in alveolar macrophages from adults with asthma after allergen challenge. Allergy, 2021, Vol. 76, no. 7, pp. 2218-2222.

7. Yurakova T.R., Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Nosenko M.A., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. HDM induces distinct immunometabolic phenotype in macrophages in TLR4-dependent manner. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 2022, Vol. 1868, no. 12, 166531. doi: 10.1016/j.bbadis.2022.166531.