Иммуномодулирующие эффекты противоопухолевых препаратов — ингибиторов тирозинкиназы Брутона — и возможности их использования при аллергических и инфекционных заболеваниях

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) представляют собой класс препаратов, которые показали свою эффективность и безопасность у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом и неходжкинскими лимфомами, считавшихся невосприимчивыми к любому ранее применяемому типу терапии. BTK играет ключевую роль на всех стадиях развития В-лимфоцитов, однако в последние годы появились данные о том, что BTK также задействована и в активации миелоидных клеток.

Целью данного исследования является анализ и систематизация всех опубликованных материалов об иммуномодулирующих эффектах ингибиторов ВТК (ибрутиниб, акалабрутиниб и др.).

Систематический обзор научной литературы был выполнен с использованием процесса пошагового поиска в электронных базах данных (PubMed, Web of Science, ScienceDirect и Scopus). При поиске в базе данных использовались следующие ключевые слова: “CLL”, “BTK”, “ibrutinib”, “COVID-19”, “allergy”, “inflamation”. Поиск исследований проводился с момента появления первого препарата ингибитора BTK (Ибрутиниб) в 2009 г. до декабря 2022 г.

Представлены имеющиеся на сегодняшний день результаты исследования влияния ингибиторов BTK на функциональное состояния В- и Т-лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, описаны иммуномодулирующие эффекты ибрутиниба на клетки адаптивной и врожденной иммунной системы, включая CD4⁺ и CD8⁺Т-лимфоциты, NK-клетки. Поскольку ингибиторы BTK изменяют функциональную активность фагоцитарных клеток и соотношение популяций Т-клеток, появилось предположение о возможности использования этих препаратов для лечения ряда других нозологических форм, не только В-клеточных злокачественных новообразований, что на данный момент изучается в клинических исследованиях. Суммированы данные о применении ингибиторов БТК для борьбы со сверхострым воспалением, а также с целью подавления аллергических реакций, в том числе анафилаксии. Кроме того, обсуждается целесообразность кратковременного применения ингибиторов ВТК для снижения риска побочных эффектов при оральной иммунотерапии, а также для десенсибилизации к лекарственным средствам.

Приведенные данные свидетельствуют, что ингибиторы БТК является перспективными препаратами с иммуномодулирующим эффектом. Однако ингибиторам БТК следующего поколения предстоит повысить селективность для снижения нецелевого воздействии на другие киназы.

1. Chattopadhyay S., Sen G.C. Tyrosine phosphorylation in Toll-like receptor signaling. Cytokine Growth Factor Rev., 2014, Vol. 25, no. 5, pp. 533-541.

2. Dispenza M.C. The use of Bruton's tyrosine kinase inhibitors to treat allergic disorders. Curr. Treat. Options Allergy, 2021, Vol. 8, no. 3, pp. 261-273.

3. Fiedler K., Sindrilaru A., Terszowski G., Kokai E., Feyerabend T.B., Bullinger L., Rodewald H.R., Brunner C. Neutrophil development and function critically depend on Bruton tyrosine kinase in a mouse model of X-linked agammaglobulinemia. Blood, 2011, Vol. 117, 1329-1339.

4. Mhibik M., Wiestner A., Sun C. Harnessing the Effects of BTKi on T cells for effective immunotherapy against CLL. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 21, no. 1, 68. doi: 10.3390/ijms21010068.

5. Page T.H., Urbaniak A.M., Espirito Santo A.I., Danks L., Smallie T., Williams L.M., Horwood NJ. Bruton's tyrosine kinase regulates TLR7/8-induced TNF transcription via nuclear factor-кВ recruitment. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018, Vol. 499, no. 2, pp. 260-266.

6. Pal Singh S., Dammeijer F., Hendriks R.W. Role of Brutons tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol. Cancer, 2018, Vol. 17, no. 1, 57. doi: 10.11/s12943-018-0779-z.

7. Pleyer C., Wiestner A., Sun C. Immunological changes with kinase inhibitor therapy for chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 2018, Vol. 59, no. 12, pp. 2792-2800.

8. Prezzo A., Cavaliere F.M., Bilotta C., Pentimalli T.M., Iacobini M., Cesini L., Foa R., Mauro F.R., Quinti I. Ibrutinib-based therapy impaired neutrophils microbicidal activity in patients with chronic lymphocytic leukemia during the early phases of treatment. Leuk. Res., 2019, Vol. 87, 106233. doi: 10.1016/j.leukres.2019.106233.

9. Roschewski M., Lionakis M.S., Sharman J.P., Roswarski J., Goy A., Monticelli M.A., Roshon M., Wrzesinski S.H., Desai J.V., Zarakas M.A., Collen J., Rose K., Hamdy A., Izumi R., Wright G.W., Chung K.K., Baselga J., Staudt L.M., Wilson W.H. Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, no. 48, eabd0110. doi: 10.1126/sciimmunol.abd0110.

10. Smiljkovic D., Blatt K., Stefanzl G., Dorofeeva Y., Skrabs C., Focke-Tejkl M., Sperr W.R., Jaeger U., Valenta R., Valent P. BTK inhibition is a potent approach to block IgE-mediated histamine release in human basophils. Allergy, 2017, Vol. 72, no. 11, pp. 1666-1676.

11. Thibaud S., Tremblay D., Bhalla S., Zimmerman B., Sigel K., Gabrilove J. Protective role of Bruton tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic lymphocytic leukaemia and COVID-19. Br. J. Haematol., 2020, Vol. 190, no. 2, pp. e73-e76.

12. Volmering S., Block H., Boras M., Lowell C.A., Zarbock A. The neutrophil Btk Signalosome regulates integrin activation during sterile inflammation. Immunity, 2016, Vol. 44, pp. 73-87.

13. Xia S., Liu X., Cao X., Xu S. T-cell expression of Bruton's tyrosine kinase promotes autoreactive T-cell activation and exacerbates aplastic anemia. Cell. Mol. Immunol., 2020, Vol. 17, no. 10, pp. 1042-1052.