Активность ядерного фактора транскрипции kB (NF-kB) в популяциях лимфоцитов у детей с болезнью Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона (БВ) — редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом транспортера АТФ7В. Накопление меди может вызывать повреждение органов и клеток, преимущественно печени. Воздействие меди может модулировать синтез цитокинов посредством молекулярных и клеточных сигнальных путей, включая путь ядерного фактора транскрипции NF-kB. NF-kB является главным регулятором воспаления и гибели клеток, действует как центральное звено между повреждением печени, фиброзом и гепатоцеллюлярной карциномы. Избыток NF-kB-зависимого цитокинового ответа стимулирует воспалительные реакции, но и чрезмерное ингибирование NF-kB может негативно влиять на жизнеспособность гепатоцитов. Метод проточной цитометрии с визуализацией — Amnis ImageStream^X позволяет оценить активность NF-kB (% активированных клеток, в популяциях клеток). Цель работы — оценить активность NF-kB в популяциях лимфоцитов у детей с болезнью Вильсона-Коновалова. Иммунофенотипирование лимфоцитов и оценку уровня транслокации NF-kB проводили у 52 ребенка с БВ и у 25 детей группы сравнения. Массовую концентрацию меди в суточной моче определяли атомно-абсорбционным методом с помощью спектрометра AAnalyst 800. У детей с БВ содержание клеток с транслокацией NF-kB варьировало от 5 до 90% в зависимости от популяции лимфоцитов, наибольший уровень выявлен в В-клетках и составил 57,5 (37-68) %. Показана достоверная разница в распределениях количества клеток с транслокацией NF-kB в популяциях лимфоцитов между БВ и здоровыми детьми (F-критерий, р < 0,01). Для детей с БВ в большинстве случаях характерно снижение активности фактора транскрипции NF-kB в популяциях В-клеток (в 43% случаев), Т-хелперов (48%), Т-цитотоксических (44%) и Тh17-лимфоцитов (41%). У детей с БВ концентрация меди варьировала от 9,7 до 2582 мкг/сут, Med = 616 (210-1173). Получена прямая зависимость между содержанием меди в моче и уровнем транслокации NF-kB в В-лимфоцитах, r = 0,34, р = 0,016. Активность фактора NF-kB коррелирует с биохимическими маркерами тяжести поражения печени (АЛТ, АСТ, ГГТ) и с содержанием меди в моче. Исследование сигнального пути NF-kB представляется перспективным для большего понимания патогенетических механизмов формирования процессов воспаления и фиброза печени у детей с БВ.

1. Barteneva N.S., Vorobjev I.A. Imaging Flow Cytometry Methods and protocols. Methods Mol. Biol., 2017, pp. 178-188.

2. Deng H., Zhu S., Yang H., Cui H., Guo H., Deng J., Ren Z., Geng Y., Ouyang P., Xu Z., Deng Y., Zhu Y. Dysregulation of inflammatory pathways triggered by copper exposure. Biol. Trace Elem. Res., 2023, Vol. 201, no. 2, pp. 539-548.

3. Fisenko A.P., Surkov N.N., Potapov A.S. Wilson's disease in children. Moscow: National Medical Research Center of Children's Health, 2019. Р. 83. (In Russ.)

4. Kuptsova D.G., Petrichuk S.V., Murashkin N.N., Kurbatova O.V., Radygina T.V., Khotko A.A., Ivanov R.A. Activity of nuclear factor kB in lymphocyte populations of children with psoriasis. Bulletin of the Russian State Medical University, 2022, no. 2, pp. 28-35. (In Russ.)

5. Kurbatova O.V., Kuptsova D.G., Bezrukavnikova L.M., Radygina T.V., Movsisyan G.B., Anushenko A.O., Komarova A.D., Potapov A.S., Petrichuk S.V, Fisenko A.P. Features of immune status in children with Wilson-Konovalov disease at different stages of liver fibrosis. Russian Journal of Immunology, 2022, Vol. 25, no. 4, pp. 453-460. (In Russ.)

6. Lucena-Valera A., Ruz-Zafra P., Ampuero J. Wilson's disease: overview. Enfermedad de Wilson. Med. Clin. (Barc.), 2023, Vol. 160, no. 6, pp. 261-267.

7. Luedde T., Schwabe R.F. NF-KB in the liver-linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, Vol. 8, no. 2, pp. 108-118.

8. Mehto S., Kundu S., Chauhan S., Chauhan S. RIPosomes are targets of IRGM-SQSTM1-dependent autophagy. Autophagy, 2023, Vol. 19, no. 3, pp. 1045-1047.

9. Oakley F., Mann J., Nailard S., Smart D., Mungalsingh N., Constandinou C., Ali S., Wilson S.J., Millward- Sadler H., Iredale J.P., Mann D.A. Nuclear factor-kappaB1 (p50) limits the inflammatory and fibrogenic responses to chronic injury. Am. J. Pathol., 2005, Vol. 166, no. 3, pp. 695-708.

10. Petrichuk S.V., Radygina T.V., Kuptsova D.G., Kurbatova O.V., Semikina E.L., Murashkin N.N., Potapov A.S., Fisenko A.P. Evaluation of anti-TNF treatment efficiency in children with immune-dependent diseases by means of testing the NF-kB activity in lymphocyte populations. Russian Journal of Immunology, 2022, Vol. 25, no. 4, pp. 491-498. (In Russ.)

11. Petrichuk S., Radigina T., Gerasimova D., Illarionov A., Anushenko A., Erlikh-Fox T., Potapov A., P070 The level of nuclear factor kappa B (NF-kB) translocation during infliximab therapy in children with IBD. J. Crohns Colitis, 2019, Vol.13, Iss. suppl. 1, pp. S120-S121.

12. Przybylkowski A., Szeligowska J., Januszewicz M., Raszeja-Wyszomirska J., Szczepankiewicz B., Nehring P, Gornicka B., Litwin T., Czlonkowska A. Evaluation of liver fibrosis in patients with Wilson's disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2021, Vol. 33, no. 4, pp. 535-540.

13. Zhang T., Hu J., Wang X., Zhao X., Li Z., Niu J., Steer C.J Zheng G., Song G. MicroRNA-378 promotes hepatic inflammation and fibrosis via modulation of the NF-KB-TNFa pathway. J Hepatol., 2019, Vol. 70, no. 1, pp. 87-96.