Мелатонин в дифференцировке Th17/Treg: вклад собственной продукции гормона Т-лимфоцитами

Гормон мелатонин обладает широким спектром биологических эффектов и регулирует работу практически всех органов и систем организма. В иммунной системе важнейшей мишенью мелатонина являются основные эффекторы адаптивного иммунитета – Т-лимфоциты: они экспрессируют специфические мелатониновые рецепторы – мембранные, МТ1 и МТ2, и ядерный, RORa (все с разной аффинностью к гормону), а также ряд внутриклеточных молекул, неспецифически связывающих мелатонин в высоких концентрациях. Более того, в исследованиях in vitro многими авторами показана собственная продукция мелатонина Т-лимфоцитами в ответ на поликлональную активацию, а также участие такого эндогенного мелатонина в качестве аутокринного или паракринного фактора в индукции синтеза Т-клетками IL-2 и IL-2-рецептора (IL-2R), причем в реализацию данных эффектов были вовлечены как мембранные, так и ядерный рецепторы для мелатонина. Поскольку IL-2/IL-2Rзависимый сигнал является ключевым событием в индукции пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, собственный мелатонин, по-видимому, напрямую задействован как минимум в клональной экспансии этих клеток. Мы в настоящей работе исследовали вклад Т-клеточного мелатонина в регуляцию следующего этапа активации Т-лимфоцитов, а именно, в дифференцировку Т-хелперных популяций Th17 и Treg. Показано, что блокада и мембранных, и ядерного мелатониновых рецепторов не вызывает статистически значимых изменений в дифференцировке Th17, хотя тенденция к снижению фиксировалась. В то же время, уровень CD4⁺FoxP3⁺Т-клеток снижался на фоне неселективной блокады мембранных рецепторов для гормона, а концентрация соответствующего Treg-ассоциированного цитокина TGF-b в супернатантах активированных культур снижалась как в случае неселективной блокады МТ1/МТ2, так и при селективной блокаде МТ2. Полученные данные свидетельствуют о том, что мелатонин, продуцируемый Т-лимфоцитами в культуре, может вносить вклад в контроль дифференцировки наивных CD4⁺Т-клеток в Treg in vitro, причем действие гормона опосредуется мембранными мелатониновыми рецепторами. Наличие у Т-лимфоцитов большого количества разноаффинных мишеней для мелатонина определяет ключевую роль концентрации гормона в его эффектах в отношении этих клеток. Поэтому важно учитывать собственную продукцию гормона лимфоцитами, поскольку Т-клеточный мелатонин может маскировать эффекты экзогенного гормона или препятствовать его действию за счет конкурентного связывания с гормональными рецепторами.

1. Calamini B., Santarsiero B.D., Boutin J.A., Mesecar A.D. Kinetic, thermodynamic and X-ray structural insights into the interaction of melatonin and analogues with quinone reductase 2. Biochem. J., 2008, Vol. 413, no. 1, pp. 81-91.

2. Carrillo-Vico A., Lardone P.J., Naji L., Fernandez-Santos J.M., Martin-Lacave I., Guerrero J.M., Calvo J.R. Beneficial pleiotropic actions of melatonin in an experimental model of septic shock in mice: Regulation of pro-/ anti-inflammatory cytokine network, protection against oxidative damage and anti-apoptotic effects. J. Pineal. Res., 2005, Vol. 39, pp. 400-408.

3. Espino J., Rodriguez A.B., Pariente J.A. The inhibition of TNF-α-induced leucocyte apoptosis by melatonin involves membrane receptor MT1/MT2 interaction. J. Pineal. Res., 2013, Vol. 54, no. 4, pp. 442- 452.

4. Farez M.F., Mascanfroni I.D., Mendez-Huergo S.P., Yeste A., Murugaiyan G., Garo L.P., Balbuena Aguirre M.E., Patel B., Ysrraelit M.C., Zhu C., Kuchroo V.K., Rabinovich G.A., Quintana F.J., Correale J. Melatonin Contributes to the Seasonality of Multiple Sclerosis Relapses. Cell, 2015, Vol. 162, pp. 1338-1352.

5. Ferlazzo N., Andolina G., Cannata A., Costanzo M.G., Rizzo V., Curro M., Ientile R., Caccamo D. Is Melatonin the Cornucopia of the 21st Century? Antioxidants, 2020, Vol. 9, no. 11, 1088. doi: 10.3390/antiox9111088.

6. Garcia-Maurino S., Gonzalez-Haba M.G., Calvo J.R., Rafii-El-Idrissi M., Sanchez-Margalet V., Goberna R., Guerrero J.M. Melatonin enhances IL-2, IL-6, and IFNγ production by human circulating CD4+ cells: a possible nuclear receptor-mediated mechanism involving T helper type 1 lymphocytes and monocytes. J. Immunol., 1997, Vol. 159, pp. 574-581.

7. Glebezdina N.S., Olina A.A., Nekrasova I.V., Kuklina E.M. Molecular Mechanisms of control of differentiation of regulatory T-lymphocytes by exogenous melatonin. Dokl. Biochem. Biophys., 2019, Vol. 484, no. 1, pp. 13-16.

8. Gupta S., Haldar C. Physiological crosstalk between melatonin and glucocorticoid receptor modulates t-cell mediated immune responses in a wild tropical rodent, funambulus pennant. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2013, Vol. 134, pp. 23-36.

9. Kuklina E.M., Glebezdina N.S., Nekrasova I.V. Role of melatonin in the regulation of differentiation of T cells producing interleukin-17 (Th17). Bull. Exp. Biol. Med., 2016, Vol. 160, no. 5, pp. 656-658.

10. Lardone P.J., Rubio A., Cerrillo I., Gomez-Corvera A., Carrillo-Vico A., Sanchez-Hidalgo M., Guerrero J.M., Fernandez-Riejos P., Sanchez-Margalet V., Molinero P. Blocking of melatonin synthesis and MT(1) receptor impairs the activation of Jurkat T cells. Cell. Mol. Life. Sci., 2010, Vol. 67, pp. 3163-3172.

11. Lardone P.J., Guerrero J.M., Fernandez-Santos J.M., Rubio A., Martin-Lacave I., Carrillo-Vico A. Melatonin synthesized by T lymphocytes as a ligand of the retinoic acid-related orphan receptor. J. Pineal Res., 2011, Vol. 51, pp. 454-462.

12. Naranjo M.C., Guerrero J.M., Rubio A., Lardone P.J., Carrillo-Vico A., Carrascosa-Salmoral M.P., Jimenez-Jorge S., Arellano M.V., Leal-Noval S.R., Leal M., Lissen E., Molinero P. Melatonin biosynthesis in the thymus of humans and rats. Cell. Mol. Life Sci., 2007, Vol. 64, no. 6, pp. 781-790.

13. Ragonda F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonin: a pleiotropic molecule regulating inflammation. Biochem. Pharmacol., 2010, Vol. 80, pp. 1844-1852.

14. Raghavendra V., Singh V., Shaji A.V., Vohra H., Kulkarni S.K., Agrewala J.N. Melatonin provides signal 3 to unprimed CD4(+) T cells but failed to stimulate LPS primed B cells. Clin. Exp. Immunol., 2001, Vol. 124, pp. 414-422.

15. Reppert S.M., Weaver D.R., Ebisawa T. Cloning and characterization of a mammalian melatonin receptor that mediates reproductive and circadian responses. Neuron, 1994, Vol. 13, no. 5, pp. 1177-1185