Изменения состава микробиоты кишечника, ассоциированные с дефицитом IL-6

Интерлейкин-6 (IL-6) – цитокин широкого спектра действия, который участвует в иммунной, нервной и эндокринной регуляции многих биологических процессов. IL-6 выполняет как гомеостатические, так и патогенные функции, в том числе он является одним из ключевых участников цитокинового шторма при COVID-19, а также контролирует выработку белков острой фазы при воспалении. IL-6 вовлечен в поддержание кишечного гомеостаза и играет ключевую роль как в индукции воспаления, так и в восстановлении кишечника после повреждения. В свою очередь, комменсальная микробиота – населяющие кишечник организма-хозяина эукариоты, прокариоты и вирусы – представляет собой один из ключевых факторов, модулирующих иммунный ответ в кишечнике. Так, преобладание определенных групп организмов связывают с развитием воспаления кишечника, а пробиотики и антибиотики успешно применяются как поддерживающая терапия при воспалительных заболеваниях кишечника. IL-6 необходим для поддержания барьерной функции кишечника, поскольку передача сигнала от данного цитокина модулирует пролиферацию клеток кишечника, что необходимо для их своевременного обновления как в гомеостазе, так и при воспалении. Установлено, что генетическая инактивация IL6 способствует развитию кишечного воспаления, при этом вклад IL-6 в регуляцию состава микробиоты остается неясным. Для изучения этого вопроса был проведен анализ образцов стула наивных мышей дикого типа и мышей, дефицитных по IL6 (IL-6 KO), полученных на генетической основе С57Bl/6. Установлено, что у нокаутных мышей на фоне дефицита IL-6 наблюдаются значительные изменения в представленности отдельных таксономических групп, которые, предположительно, и обеспечивают чувствительность IL-6 KO к развитию колита. Было обнаружено, что у IL-6 KO мышей по сравнению с мышами дикого типа наиболее существенно снижается относительное содержание Firmicutes и Clostridiales и повышается – Bacteroides. Полученные нами данные о снижении представленности Firmicutes у мышей с дефицитом IL-6, а также о снижении представленности Lactobacillaceae и других крупных таксонов говорят о том, что композиция микробиоты IL-6 KO мышей отчасти похожа на композицию микробиоты, характерную для хронического воспаления кишечника. Настоящая работа представляет основу для дальнейших исследований вклада IL-6-опосредованных изменений микробиоты в поддержание гомеостаза кишечника и развитие воспаления.

1. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., Kim S., Fritz J.V., Wilmes P., Ueha S., Matsushima K., Ohno H., Olle B., Sakaguchi S., Taniguchi T., Morita H., Hattori M., Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 2013, Vol. 500, no. 7461, pp. 232-236.

2. Azad M.A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic Species in the modulation of gut microbiota: an overview. Biomed Res. Int., 2018, Vol. 2018, 9478630. doi: 10.1155/2018/9478630.

3. Chiu C.C., Ching Y.H., Wang Y.C., Liu J.Y., Li Y.P., Huang Y.T., Chuang H.L. Monocolonization of germ-free mice with Bacteroides fragilis protects against dextran sulfate sodium-induced acute colitis. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 675786. doi: 10.1155/2014/675786.

4. Dalal S.R., Chang E.B. The microbial basis of inflammatory bowel diseases. J. Clin. Invest., 2014, Vol. 124, no. 10, pp. 4190-4196.

5. Frank D.N., St Amand A.L., Feldman R.A., Boedeker E.C., Harpaz N., Pace N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 34, pp. 13780-13785.

6. Garrett W.S., Lord G.M., Punit S., Lugo-Villarino G., Mazmanian S.K., Ito S., Glickman J.N., Glimcher L.H. Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system. Cell, 2007, Vol. 131, no. 1, pp. 33-45.

7. Grivennikov S., Karin E., Terzic J., Mucida D., Yu G.Y., Vallabhapurapu S., Scheller J., Rose-John S., Cheroutre H., Eckmann L., Karin M. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell, 2009, Vol. 15, no. 2, pp. 103-113.

8. Honda K., Littman D.R. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu Rev. Immunol., 2012, Vol. 30, pp. 759-795.

9. Ji Y., Tao T., Zhang J., Su A., Zhao L., Chen H., Hu Q. Comparison of effects on colitis-associated tumorigenesis and gut microbiota in mice between Ophiocordyceps sinensis and Cordyceps militaris. Phytomedicine, 2021, Vol. 90, 153653. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153653.

10. Jones S.A., Jenkins B.J. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nat. Rev. Immunol., 2018, Vol. 18, no. 12, pp. 773-789.

11. McGovern D.P., Kugathasan S., Cho J.H. Genetics of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2015, Vol. 149, no. 5, pp. 1163-1176.

12. Sansonetti P.J., Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance. Cell, 2009, Vol. 138, no. 3, pp. 416-420.

13. Strober W., Fuss I.J., Blumberg R.S. The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev. Immunol., 2002, Vol. 20, pp. 495-549.

14. Tap J., Mondot S., Levenez F., Pelletier E., Caron C., Furet J.P., Ugarte E., Muñoz-Tamayo R., Paslier D.L., Nalin R., Dore J., Leclerc M. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ. Microbiol., 2009, Vol. 10, pp. 2574-2584.

15. Wu S., Rhee K.J., Albesiano E., Rabizadeh S., Wu X., Yen H.R., Huso D.L., Brancati F.L., Wick E., McAllister F., Housseau F., Pardoll D.M., Sears C.L. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med., 2009, Vol. 15, no. 9, pp. 1016-1022.