Определение медиаторов фиброзирования и ангиогенеза в сыворотке крови недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией

При преждевременных родах и послеродовом повреждении развивающегося легкого нарушаются процессы роста легочных сосудов и формирования легочных альвеол, приводящие к формированию бронхолегочной дисплазии (БЛД). БЛД является многофакторным заболеванием, патогенез поражения тканей легкого до сих пор остается не до конца изученным. Исследования биомаркеров ангиогенеза могут быть информативны для оценки развития БЛД. Цель работы — определить уровень биомаркеров ангиогенеза в течении бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей для совершенствования ранней диагностики БЛД.

Исследована сыворотка крови 65 недоношенных детей в возрасте от 6 до 180 дней жизни. При рождении гестационный возраст составлял от 23 до 33 недель, масса тела от 480 до 1840 г, оценка по APGAR 5-6. Все дети в раннем неонатальном периоде перенесли респираторный дистресс-синдром, после которого 46 детей сформировали и 19 не сформировали БЛД. Методом иммуноферментного анализа проведено определение концентрации комплекса факторов ангиогенеза и фиброзирования.

Не выявлено значимых различий в уровнях ангиопоэтинов 1 и 2, фактора роста сосудистого эндотелия VEGF-D, трансформирующего фактора роста бета TGF-β, тромбоспондина-1. Отмечена тенденция к повышению уровня фактора роста сосудистого эндотелия VEGF-А, являющегося регулятором ангиогенеза и созревания легких; нарушение его синтеза может привести к долгосрочному повреждению паренхимы легких. Тенденцию к повышению уровня VEGF-А у детей с БЛД мы расцениваем как благоприятный признак положительной динамики заболевания. Выявлены тенденции к повышению концентрации молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов PECAM-1, интерлейкина-8, фактора роста соединительной ткани CTGF. Экспрессия CTGF усиливается искусственной вентиляцией легких и воздействием высоких концентраций кислорода. Повышение уровня CTGF у детей с БЛД мы считаем неблагоприятным изменением, так как связывание CTGF с VEGF снижает доступность VEGF для его рецепторов, ингибируя индуцированный VEGF ангиогенез. У детей с БЛД отмечено статистически достоверное снижение уровня тромбоцитарного фактора роста PDGF-BB, медиана составила у детей с БЛД 3180 пг/мл против 4782 пг/мл у детей без БЛД (р = 0,024). PDGF является важным фактором регенерации тканей, рецепторы к нему имеются на фибробластах и гладкомышечные клетках сосудистой стенки. Стимулируя их пролиферацию, PDGF играет важную роль в формировании кровеносных сосудов.

Наиболее выраженным изменением у детей с БЛД явилось снижение уровня PDGF, которое может приводить к нарушению альвеоляризации, необходимой для формирования структуры здоровых легких. Исследования факторов ангиогенеза помогут лучше понять патогенез поражения легких при БЛД.

1. Bondar V.A., Davydova I.V., Basargina M.A., Fisenco A.P., Pushkov A.A., Zhanin I.S., Borisov I.V., Savostyanov K.V. The role of genetic predictors in preclinical diagnostics of bronchopulmonary dysplasia. Kremlin Medicine Journal, 2022, Vol. 1, pp. 5-9. (In Russ.)

2. Been J.V., Debeer A., van Iwaarden J.F., Kloosterboer N., Passos V.L., Naulaers G., Zimmermann L.J. Early alterations of growth factor patterns in bronchoalveolar lavage fluid from preterm infants developing bronchopulmonary dysplasia. Pediatr. Res., 2010, Vol. 67, no. 1, pp. 83-89.

3. Bhatt A.J., Pryhuber G.S., Huyck H., Watkins R.H., Metlay L.A., Maniscalco W.M. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, Vol. 164, pp. 1971-1980.

4. Collaco J.M., McGrath-Morrow S.A., Griffiths M., Chavez-Valdez R., Parkinson C., Zhu J., Northington F.J., Graham E.M., Everett A.D. Perinatal Inflammatory Biomarkers and Respiratory Disease in Preterm Infants. J. Pediatr., 2022, Vol. 246, pp. 34-39.e3.

5. Hilgendorff A., Reiss I., Ehrhardt H., Eickelberg O., Alvira C.M. Chronic lung disease in the preterm infant. Lessons learned from animal models. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2014, Vol. 50, pp. 233-245.

6. Inoki I., Shiomi T., Hashimoto G., Enomoto H., Nakamura H., Makino K., Ikeda E., Takata S., Kobayashi K., Okada Y. Connective tissue growth factor binds vascular endothelial growth factor (VEGF) and inhibits VEGF- induced angiogenesis. FASEB J., 2002, Vol. 16, no. 2, pp. 219-221.

7. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, Vol. 163, pp. 1723-1729.

8. Oak P., Hilgendorff A. The BPD trio? Interaction of dysregulated PDGF, VEGF, and TGF signaling in neonatal chronic lung disease. Mol. Cell. Pediatr., 2017, Vol. 4, no. 1, 11. doi: 10.1186/s40348-017-0076-8.

9. Popova A.P., Bentley J.K., Cui T.X., Richardson M.N., Linn M.J., Lei J., Chen Q., Goldsmith A.M., Pryhuber G.S., Hershenson M.B. Reduced platelet-derived growth factor receptor expression is a primary feature of human bronchopulmonary dysplasia. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2014, Vol. 307, no. 3, pp. L231-L239.

10. Ramazani Y., Knops N., Elmonem M.A., Nguyen T.Q., Nguyen T.Q., Arcolino F.O., van den Heuvel L., Levtchenko E., Kuypers D., Goldschmeding R. Connective tissue growth factor (CTGF) from basics to clinics. Matrix Biol., 2018, Vol. 68-69, pp. 44-66.

11. Shafiee A., Penn J.S., Krutzsch H.C., Inman J.K., Roberts D.D., Blake D.A. Inhibition of retinal angiogenesis by peptides derived from thrombospondin-1. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2000, Vol. 41, no. 8, pp. 2378-2388.

12. Stenmark K.R., Abman S.H. Lung vascular development: implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Annu Rev. Physiol., 2005, Vol. 67, pp. 623-661.

13. Thebaud B., Abman S.H. Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Roles of angiogenic growth factors in chronic lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007, Vol. 175, pp. 978-985.

14. Thomas W., Seidenspinner S., Kramer B.W., Wirbelauer J., Kawczynska-Leda N., Szymankiewicz M., Speer C.P. Airway angiopoietin-2 in ventilated very preterm infants: association with prenatal factors and neonatal outcome. Pediatr. Pulmonol., 2011, Vol. 46, pp. 777-784.

15. Wu S., Platteau A., Chen S., McNamara G., Whitsett J., Bancalari E. Conditional overexpression of connective tissue growth factor disrupts postnatal lung development. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2010, Vol. 42, no. 5, pp. 552-563.